化學(xué)仿制藥注射劑終于迎來現(xiàn)場檢查。

       2015年以來啟動的臨床自查核查的現(xiàn)場檢查，由于大多數(shù)化學(xué)仿制藥注射劑無需臨床試驗，從而不涉及臨床自查核查的現(xiàn)場檢查。

       而2018年5月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關(guān)于加強化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請現(xiàn)場檢查工作的公告（2018年第20號）（以下簡稱“新公告”），對化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請的現(xiàn)場檢查有了明確而細(xì)致的規(guī)定，需要現(xiàn)場檢查的情況涉及五方面，將由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心實施。

       四大焦點

       工藝核對，從注射劑起步

       新公告“（一）注射劑的處方、工藝、內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更，屬于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的”，涉及“變更”現(xiàn)場核查。

       2016年8月，生產(chǎn)工藝變更曾發(fā)布關(guān)于征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，這是針對2007年前批準(zhǔn)上市的品種藥品，時間進度見附表。2016年11月1日由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動飛行檢查，檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝不一致的，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第四十八條第二款的有關(guān)規(guī)定，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處。藥監(jiān)部門將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十四條的有關(guān)規(guī)定對涉事藥品生產(chǎn)企業(yè)進行處罰，并向社會公開相關(guān)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責(zé)任人員。

       2017年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2017年第140號），此后藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠依據(jù)指導(dǎo)原則進行生產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作。

       表1時間表的順延變更并沒有和《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》一同發(fā)布。但是，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)對生產(chǎn)工藝變更進行跟蹤檢查。在2018年4月12日發(fā)布的《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于山東臨清華威藥業(yè)有限公司等3家企業(yè)涉嫌違法違規(guī)生產(chǎn)藥品的通告》（2018年第7號）中提到的山東臨清華威藥業(yè)有限公司、內(nèi)蒙古蒙藥股份有限公司和昆明制藥集團股份有限公司都有產(chǎn)品未按注冊批準(zhǔn)工藝生產(chǎn)，擅自變更工序，并收回涉事企業(yè)的相關(guān)《藥品GMP證書》。

       新公告提到的注射劑的處方、工藝、內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更需要被現(xiàn)場核查，預(yù)計指的是已完成生產(chǎn)工藝的研究驗證、并提交補充申請的產(chǎn)品。這意味著生產(chǎn)工藝變更的核對先由注射劑開始，重點核對指標(biāo)預(yù)計會包括原料供應(yīng)商的管理、滅菌溫度控制、分析儀器的計算機系統(tǒng)權(quán)限管理和有效管控、尾料的回收和使用等。

       生產(chǎn)產(chǎn)地變更，集團內(nèi)變更受控

       2017年11月21日，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于修改部分規(guī)章的決定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第37號）將第二十八條第一款“注射劑、生物制品（不含**制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理和審批”修改為“藥品委托生產(chǎn)申請，由委托雙方所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)受理和審批”。委托生產(chǎn)屬于生產(chǎn)地點（生產(chǎn)線）發(fā)生變更，這意味著委托生產(chǎn)變更中的現(xiàn)場檢查由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)。

       2017年10月《藥品生產(chǎn)場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》公開征求意見，2018年3月發(fā)布公開征求《藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》意見的通知，但以上兩個通知都未發(fā)布正式稿。

       鑒于技術(shù)轉(zhuǎn)讓等項目受注冊法規(guī)改革影響，新公告“（二）國產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點（生產(chǎn)線）發(fā)生變更的”與技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)的項目可執(zhí)行性難度增加，新公告的要求更多是和預(yù)計短期內(nèi)影響的是集團內(nèi)的生產(chǎn)產(chǎn)地（生產(chǎn)線）發(fā)生變更的注射劑產(chǎn)品，預(yù)計要想通過MAH授權(quán)委托生產(chǎn)的擴大產(chǎn)量的企業(yè)，首先還是要充分評估擬落地的生產(chǎn)產(chǎn)地和對應(yīng)的質(zhì)量體系。

       “新生產(chǎn)線”核查流程補丁完畢

       2017年11月13日，原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告（2017年第134號），決定自2017年12月1日起，將現(xiàn)由省級食品藥品監(jiān)督管理部門受理、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批的藥品注冊申請，調(diào)整為原國家食品藥品監(jiān)督管理總局集中受理。

       由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批、備案的注冊申請，均由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理，包括新藥臨床試驗申請、新藥生產(chǎn)（含新藥證書）申請、仿制藥申請，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批的補充申請等；由省級食品藥品監(jiān)督管理部門審批、備案的藥品注冊申請，仍由省級食品藥品監(jiān)督管理部門受理。

       根據(jù)新公告“（三）首次申報化學(xué)藥注射劑型，相應(yīng)生產(chǎn)線尚未生產(chǎn)過其他品種的”相關(guān)規(guī)定，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局新受理的藥品注冊申請，根據(jù)藥品技術(shù)審評中的需求，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心統(tǒng)一組織全國藥品注冊檢查資源實施現(xiàn)場核查，并不再列入2015年7月以來原國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查范圍。新生產(chǎn)線的現(xiàn)場核查為國家藥品監(jiān)督管理局開展，是對現(xiàn)有頒布法規(guī)的補充。

       新增“真實性”“可靠性”現(xiàn)場核查

       新增“（四）審評過程發(fā)現(xiàn)真實性存疑等需要核實的”和“（五）收到真實性和可靠性問題投訴舉報線索需要核實的”。（四）和（五）涉及真實性和可靠性問題。以往收到真實性和可靠性問題都是飛行檢查，現(xiàn)納入了現(xiàn)場核查體系。

       近年來，除了個別藥品如生化藥因為其不良反應(yīng)率過高、質(zhì)量體系仍有調(diào)整空間被列入飛行檢查名單以外，大多數(shù)產(chǎn)品接受飛行檢查都是因為受到投訴舉報。

       兩大趨勢

       1.進口藥品的現(xiàn)場核查會越來越多。

       2017年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)布了《關(guān)于啟動2018年藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有關(guān)事宜的通知》，共計33個品種被納入為2018年度進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

       據(jù)2018年5月15日《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于暫停銷售使用印度太陽藥業(yè)有限公司注射用亞胺培南西司他丁鈉的公告》（2018年第21號），國家藥品監(jiān)督管理局對印度太陽藥業(yè)有限公司組織開展進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在未能對上述品種的細(xì)菌內(nèi)毒素進行有效控制、未能證明生產(chǎn)過程中無菌保障的有效性、原料藥反應(yīng)罐的清潔方法未能得到有效的驗證等生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理方面的問題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。

       2.變更工藝的企業(yè)2018年可能會面臨國家藥監(jiān)部門頻繁的現(xiàn)場核查。

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