今日，專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于罕見神經(jīng)肌肉疾病的精準(zhǔn)基因藥物的生物醫(yī)藥公司Sarepta Therapeutics宣布，全美兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）的Jerry Mendell博士公布了來自1/2a期基因療法臨床試驗(yàn)的積極初步結(jié)果。該研究評(píng)估了AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）患者中的療效。
DMD是一種漸進(jìn)性肌肉萎縮癥，該疾病主要影響男性，因?yàn)閷?dǎo)致疾病的基因存在于X染色體上，男性只有一個(gè)X染色體，因此只有一個(gè)DMD等位基因，倘若這個(gè)基因存在缺陷就有可能患病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在發(fā)達(dá)國(guó)家大約有5萬名男性兒童和少年患有該病。DMD基因編碼的是dystrophin蛋白，該蛋白主要存在于骨骼肌和心肌細(xì)胞中，也在神經(jīng)細(xì)胞中有表達(dá)，它是肌肉細(xì)胞行使健康功能所必需的。DMD目前無法治愈，患者平均預(yù)期壽命只有26歲左右。對(duì)于這些患者，延長(zhǎng)預(yù)期壽命是最迫切的醫(yī)療需求。
為了從根本上治療DMD，Mendell博士與Louise Rodino-Klapac博士合作，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化了AAVrh74.MHCK7。其優(yōu)勢(shì)包括：
AAVrh74載體可以穩(wěn)健地遞送至全身骨骼、膈肌和心肌，而不會(huì)混雜穿過血腦屏障，這使其成為治療神經(jīng)肌肉疾病的理想候選物。
作為恒河猴衍生的AAV載體，AAVrh74在現(xiàn)有早期臨床研究中表現(xiàn)出比其他人類AAV載體更低的免疫原性率。
MHCK7啟動(dòng)子在心臟中有強(qiáng)健的表達(dá)能力，這對(duì)于患有肺或心臟并發(fā)癥的DMD患者至關(guān)重要。在臨床前模型中，micro-dystrophin在心臟中的表達(dá)高達(dá)骨骼肌中的120％。
該基因療法設(shè)計(jì)用于維持血影蛋白樣重復(fù)序列2和3，這對(duì)維持dystrophin蛋白的保護(hù)功能非常重要。
此次公布的在前三名患者中的初步數(shù)據(jù)如下：
通過免疫組織化學(xué)測(cè)量，所有患者均顯示轉(zhuǎn)導(dǎo)的micro-dystrophin有穩(wěn)健表達(dá)，且適當(dāng)?shù)囟ㄎ挥诩∪饧∧?。通過micro-dystrophin陽性纖維百分比測(cè)量的平均基因表達(dá)是76.2％，與正常對(duì)照相比，纖維的平均強(qiáng)度是74.5％。
通過Western blot測(cè)量，所有治療后活檢均顯示出強(qiáng)烈的micro-dystrophin水平。與使用Sarepta方法的正常組相比，其平均值為38.2％。而與按照全美兒童量化Sarepta方法調(diào)整了脂肪和纖維化組織的正常組相比，其平均值為53.7％。
在患者中測(cè)量到每個(gè)細(xì)胞核有平均1.6個(gè)載體拷貝，與觀察到的高micro-dystrophin表達(dá)水平一致。
所有患者的血清肌酸激酶（CK）水平均顯著降低，在第60天CK平均降低超過87％。CK是與肌肉損傷相關(guān)的酶，DMD患者均會(huì)表現(xiàn)出高水平的CK。事實(shí)上，顯著升高的CK常被用作DMD的初步診斷工具，然后再進(jìn)行確認(rèn)性基因檢測(cè)。
“作為一家遺傳醫(yī)學(xué)公司，我們的目標(biāo)是與世界領(lǐng)先的醫(yī)生和科學(xué)家合作，將科學(xué)發(fā)現(xiàn)推向臨床，最終實(shí)現(xiàn)深度改善并延長(zhǎng)DMD患者及其他罕見、致命疾病患者的生命，”Sarepta的總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram博士說：“自從1986年發(fā)現(xiàn)dystrophin蛋白的基因以來，科學(xué)家、醫(yī)生、患者支持者和生物技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)不知疲倦地尋找恢復(fù)或取代該蛋白的方法，從傷害和早逝中拯救那些患有DMD的男孩。如果這些結(jié)果在更多的患者、研究、測(cè)量和時(shí)間點(diǎn)上得到證實(shí)，那么它將代表我們?cè)谀繕?biāo)方向的巨大飛躍。”
Mendell博士補(bǔ)充道：“在我職業(yè)生涯的49年里，我一直在尋找一種可以顯著降低CK水平，并產(chǎn)生顯著水平的抗肌萎縮蛋白的療法。雖然這些數(shù)據(jù)是早期和初步的，但如果這些結(jié)果持續(xù)存在，并在其他患者中得到證實(shí)，那么它們將代表DMD治療領(lǐng)域前所未有的進(jìn)展。我期待在臨床研究中治療更多的患者，以便為DMD患者提供必要的數(shù)據(jù)，從而顯著改變疾病進(jìn)程。”
“多年來，Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD）一直對(duì)DMD基因療法的潛力感興趣。在2017年初研發(fā)的關(guān)鍵時(shí)刻，在令人驚嘆的患者群體的幫助和支持下，我們很高興能夠?yàn)镸endell博士和Rodino-Klapac博士的這一重要項(xiàng)目提供資金。能達(dá)到這一時(shí)刻是令人難以置信的，我們感謝Sarepta在推進(jìn)這一療法上的投資和合作。盡管這些還處于早期階段，我們?nèi)匀恍枰浞至私饣虔煼ǖ娜繚摿Γ@些最初的信號(hào)令人鼓舞。我們?nèi)匀幌Ｍ@將為DMD帶來可行的治療。”PPMD創(chuàng)始總裁兼首席執(zhí)行官Pat Furlong女士說。
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