2018年第78屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議（ADA2018）于6月22-26日在美國(guó)奧蘭多舉行，這是全球規(guī)模、也是最重要的糖尿病會(huì)議。此次會(huì)議上，強(qiáng)生、禮來(lái)、默沙東、諾和諾德均公布了各自糖尿病藥物的最新進(jìn)展。

       1、強(qiáng)生

       （1）現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)：Invokana（卡格列凈）與GLP-1受體激動(dòng)劑相比減輕體重幅度更大且治療依從性更好

       此次會(huì)議上，強(qiáng)生公布了比較口服Invokana和注射型GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1）治療2型糖尿病的2項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究的新數(shù)據(jù)。第一項(xiàng)研究（摘要編號(hào)：1287-P）基于HealthCore綜合研究數(shù)據(jù)庫(kù)的醫(yī)療索取數(shù)據(jù)，評(píng)估了啟動(dòng)Invokana治療或一種GLP-1治療的2型糖尿病患者，研究中患者數(shù)據(jù)每3個(gè)月收集一次，從啟動(dòng)治療之前的12個(gè)月至治療結(jié)束之后的12個(gè)月。數(shù)據(jù)顯示，Invokana取得了與GLP-1相似的A1C水平的血糖控制，同時(shí)在多個(gè)終點(diǎn)方面顯示出更好的結(jié)果，包括：（1）治療依從性提高10%（定義為12個(gè)月治療期間服藥天數(shù)超過(guò)80%的患者比例，47.5% vs 37.5%）；（2）治療中斷（49.5% vs 57.4%，p＜0.001）或啟動(dòng)胰島素治療（4.1% vs 7.8%，p=0.001）降低22%；（3）治療成本降低31%（與GLP-1療法相比，Invokana降低1421美元）。

       第二項(xiàng)研究（摘要編號(hào)：1291-P）基于美國(guó)Optum數(shù)據(jù)庫(kù)的健康記錄，數(shù)據(jù)顯示，與GLP-1相比，Invokana治療獲得了更大幅度且更持久的體重減輕。具體數(shù)據(jù)為：Invokana治療6個(gè)月（104.4kg vs 108.4kg，p＜0.05）、9個(gè)月（101.1kg vs 110.2kg，p＜0.05）后體重水平顯著降低。此外，Invokana治療臨床顯著體重減輕的持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)（133天 vs 103天，p=0.01）。

       （2）現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)：口服Invokana（卡格列凈）與其他降糖藥相比，膝蓋以下下肢（BKLE）截肢風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加

       該數(shù)據(jù)來(lái)自O(shè)BSERVE-4D研究，這是評(píng)估橫跨各類降糖藥的規(guī)模、最全面的現(xiàn)實(shí)世界研究，涵蓋超過(guò)70萬(wàn)例美國(guó)2型糖尿病患者，評(píng)估了BKLE截肢和心衰住院（HHF）風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)顯示，與SGLT-2抑制劑（SGLT-2i）或非SGLT-2抑制劑類降糖藥相比，Invokana沒(méi)有增加BKLE截止風(fēng)險(xiǎn)。具體數(shù)據(jù)為：（1）Invokana vs 全部非SGLT-2i：HR（95%CI）=0.75（0.40-1.41），p=0.30；（2）Invokana vs 其他SGLT-2i：HR（95%CI）=1.14（0.67-1.93），p=0.53；（3）其他SGLT-2i vs 全部非SGLT-2i：HR（95%CI）=0.84（0.27-2.55），p=0.68。在伴有心血管疾病的亞組患者中，截肢率一致：（1）Invokana vs 全部非SGLT-2i：HR（95%CI）=0.72（0.34-1.51），p=0.29；（2）Invokana vs 其他SGLT-2i：HR（95%CI）=1.08（0.63-1.82），p=0.85。

       此外，HFF風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出積極結(jié)果：（1）Invokana與非SGLT-2i相比HHF風(fēng)險(xiǎn)降低61%：HR=0.39（95%CI:0.26-0.60，p=0.01）；（2）Invokana與其他SGLT-2i相比HHF風(fēng)險(xiǎn)相似：HR(CI)=0.90：0.71-1.13，p=0.28。

       2、禮來(lái)

       （1）II期臨床：2種劑量Trulicity與安慰劑相比治療2型糖尿病表現(xiàn)出強(qiáng)勁的降血糖療效

       該研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照、18周II期研究，在接受或未接受****治療的2型糖尿病成人患者中開展，評(píng)估了2種實(shí)驗(yàn)性劑量Trulicity（4.5mg和3.0mg）相對(duì)于已獲批劑量（1.5mg）和安慰劑在降低A1C方面的優(yōu)越性。

       數(shù)據(jù)顯示，治療18周后，2種實(shí)驗(yàn)性劑量（4.5mg和3.0mg）治療組表現(xiàn)在降低A1C方面具有優(yōu)越性，同時(shí)顯著降低了體重。具體數(shù)據(jù)為，4.5mg、3.0mg、1.5mg、安慰劑治療組A1C相對(duì)基線分別降低1.50%、1.47%、1.24%、0.42%，體重相對(duì)基線分別降低4.4kg、4.2kg、2.9kg、1.6kg。

       安全性方面，最常見的副作用為胃腸道相關(guān)并與GLP-RA類藥物一致，包括：惡心（4.5mg、3.0mg、1.5mg治療組分別為30.3%、21.4%、22.2%）和嘔吐（4.5mg、3.0mg、1.5mg治療組分別為13.2%、10.1%、10.1%）。各個(gè)治療組沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。

       （2）里程碑研究：Jardiance在伴有心血管病的2型糖尿病患者中顯著減低腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

       此次結(jié)果來(lái)自里程碑研究EMPA-REG OUTCOME（NCT01131676）的2項(xiàng)分析。該研究是一項(xiàng)長(zhǎng)期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組42個(gè)國(guó)家超過(guò)7000例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者。評(píng)估了Jardiance（10mg或25mg）添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)相對(duì)于安慰劑添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的療效。標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括降糖藥和心血管藥。主要終點(diǎn)是心血管死亡、非致命性心 臟病發(fā)作或非致命性中風(fēng)時(shí)間。腎 臟預(yù)后為探索性分析的一部分。

       第一項(xiàng)分析顯示，在伴有心血管病的2型糖尿病成人患者中，與安慰劑相比，Jardiance降低了CV死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論患者在啟動(dòng)研究時(shí)的心血管風(fēng)險(xiǎn)如何。第二項(xiàng)分析顯示，與安慰劑相比，Jardiance一如既往地降低了新發(fā)或惡化的腎 臟疾病，無(wú)論患者血壓控制、LDL膽固醇水平或A1C水平如何。

       3、默沙東

       （1）CompoSIT-I研究：在啟動(dòng)胰島素療法的2型糖尿病患者中，Januvia（sitagliptin，西格列?。┍憩F(xiàn)出持續(xù)的降血糖療效

       該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究，在****及Januvia組合療法治療血糖水平控制不佳且即將啟動(dòng)胰島素治療的2型糖尿病中開展，數(shù)據(jù)顯示，與啟動(dòng)胰島素療法的同時(shí)停止Januvia治療相比，啟動(dòng)胰島素療法的同時(shí)繼續(xù)Januvia治療使血糖水平獲得了更大幅度的降低（1.88% vs 1.42%，組間差異-0.46%，p＜0.001），并且有更高比例的患者達(dá)到A1C＜7.0%治療目標(biāo)（54% vs 35%，組間差異18.8%，p＜0.001），同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加（1.55事件/患者年 vs 2.12事件/患者年，p=0.039）、每日胰島素劑量更低（53.2單位 vs 61.3單位，p=0.016）。

       （2）CompoSIT-R研究：Januvia降血糖療效優(yōu)于Farxiga（達(dá)格列凈）

       該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照研究，在伴有輕度腎損傷且正在服用****（結(jié)合或不結(jié)合磺脲類藥物）但血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者中開展，評(píng)估了Januvia與Farxiga（dapagliflozin，達(dá)格列凈，阿斯利康研制）作為附加療法的療效和安全性。

       數(shù)據(jù)顯示，在治療第24周，與Farxiga相比，Januvia在降低A1C方面表現(xiàn)出非劣效性和優(yōu)越性（-0.51% vs -0.36%，組間差異-0.15%，p=0.006）、A1C＜7%達(dá)標(biāo)患者比例更高（43% vs 27%，組間差異16%）。

       4、諾和諾德

       1、PIONEER 1研究：口服劑型semaglutide（索馬魯肽）治療2型糖尿病顯著改善血糖控制

       該研究是為26周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、4臂、平行組研究，在2型糖尿病成人中開展，比較3種劑量水平每日一次口服semaglutide相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。患者以1:1:1:1比例隨機(jī)分配至semaglutide（3、7、14mg）或安慰劑。主要終點(diǎn)是治療第26周糖化血紅蛋白（HbA1c）相對(duì)基線變化，次要終點(diǎn)HbA1c＜7%達(dá)標(biāo)率及體重變化。

       采用2種方法評(píng)估治：主要分析采用意向性治療（intention-to-treat）原則，次要分析采用治療中（on-treatment）原則。數(shù)據(jù)顯示，采用意向性治療原則，該研究達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，3種劑量semaglutide均顯著降低了HbA1c（p＜0.001）。具體數(shù)據(jù)：3、7、14mg劑量組HbA1c相對(duì)基線（8.0%）分別下降0.8%、1.3%、1.5%，安慰劑組下降0.1%。HbA1c＜7%達(dá)標(biāo)率方面，3種劑量治療組分別為59%、72%、80%，安慰劑組為34%。

       采用治療中原則分析，與安慰劑相比，14mg劑量semaglutide顯著降低了體重（p＜0.001），但3mg和7mg劑量semaglutide在體重降低方面未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。具體數(shù)據(jù)：3種劑量治療組體重分別降低1.7、2.5、4.1kg，安慰劑組降低1.5kg。體重降低≥5%的患者比例，3種劑量治療組分別為21%、29%、44%，安慰劑組為16%。

       安全性方面，最常見不良事件（＞5%）為輕度或中度惡心，semaglutide治療組發(fā)生率5-16%并隨時(shí)間推移而減少，安慰劑組為6%?？傮w而言，3種劑量semaglutide治療組不良事件發(fā)生率為58%、53%、57%，安慰劑組為56%。不良事件導(dǎo)致的治療中斷率為2%-7%，安慰劑組為2%。

       2、SUSTAIN 7研究：事后分析顯示Ozempic（索馬魯肽）減輕體重效果優(yōu)于禮來(lái)Trulicity（度拉魯肽）

       該研究在2型糖尿病成人患者中開展，此次事后探索性分析采用基線體重指數(shù)（BMI）評(píng)估了體重變化的次要終點(diǎn)。

       數(shù)據(jù)顯示，與每周一次皮下注射0.75mg和1.5mg劑量Trulicity（dulaglutide ，度拉魯肽，由禮來(lái)研制）治療組相比，每周一次皮下注射0.5mg和1.0mg劑量Ozempic（semaglutide，索馬魯肽）治療組體重實(shí)現(xiàn)更大幅度的降低，無(wú)論基線BMI如何，降幅發(fā)生在BMI＞25kg/m2的患者中。

       具體數(shù)據(jù)為：橫跨所有BMI亞組（＜25、25-＜30、30-＜35、＞35kg/m2），Ozempic 0.5mg劑量組體重降低范圍為3.6-5.5kg、Trulicity 0.75mg劑量組為0.9-3.4kg，Ozempic 1.0mg劑量組體重降低范圍為5.2-7.6kg、Trulicity 1.5mg劑量組為2.0-3.8kg。與基線BMI＜25kg/m2的患者相比，基線BMI≥25kg/m2的患者接受Ozempic治療后取得了更大幅度的體重降低。此外，橫跨所有BMI亞組，與Trulicity相比，Ozempic治療組有更高比例的患者體重減輕＞5%和＞10%。

       安全性方面，橫跨所有BMI亞組，0.75mg劑量Trulicity治療的患者中胃腸道不良事件報(bào)告更少。2種劑量Ozempic最常見的不良事件均為胃腸道不良事件。

       3、CONFIRM研究：現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)顯示Tresiba（德谷胰島素）降血糖療效顯著優(yōu)于Toujeo（甘精胰島素U300）且低血糖事件更少

       該研究是一項(xiàng)大規(guī)模的現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)（RWE）研究，比較了Tresiba（德谷胰島素）相對(duì)于Toujeo（甘精胰島素，U300，賽諾菲研制）的療效。該項(xiàng)回顧性、非介入性療效比較研究，納入了超過(guò)4000例首次開始使用基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病成人患者，數(shù)據(jù)顯示，治療6個(gè)月后，與Toujeo治療組相比，Tresiba治療組HbA1c實(shí)現(xiàn)顯著降低（-1.5% vs -1.2%，p=0.029）。

       次要終點(diǎn)方面，Tresiba治療組低血糖發(fā)生率較Toujeo治療組低30%（p=0.045）。另一個(gè)次要終點(diǎn)停藥率方面，Tresiba治療的患者更有可能保持治療，而Toujeo治療組治療2年后的停藥率高出37%（p＜0.001）。

       4、DUAL IX研究：作為口服降糖藥附加療法，Xultophy降血糖療效顯著優(yōu)于來(lái)得時(shí)（U100）

       該研究是一項(xiàng)26周、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心IIIb期研究，在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）治療（聯(lián)合或不聯(lián)合其他口服降糖藥）血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中開展，評(píng)估了Xultophy（德谷胰島素/利拉魯肽注射液）作為附加療法時(shí)相對(duì)于來(lái)得時(shí)（Lantus，甘精胰島素，U100）的療效和安全性。

       數(shù)據(jù)顯示，與來(lái)得時(shí)相比，Xultophy提供了顯著更優(yōu)的血糖降低（1.94% vs 1.68%，p＜0.0001）。來(lái)自該研究的其他一些次要終點(diǎn)包括體重變化、嚴(yán)重或血糖確認(rèn)的癥狀性低血糖事件及26周的每日胰島素劑量。數(shù)據(jù)顯示，Xultophy治療組平均體重保持不變，來(lái)得時(shí)治療組體重增加2kg；Xultophy治療組低血糖發(fā)生率比來(lái)得時(shí)治療組低58%（0.37事件/患者年 vs 0.90事件/患者年，p=0.0035）。平均每日總胰島素劑量方面，Xultophy治療組顯著低于來(lái)得時(shí)治療組（36單位/天 vs 54單位/天，p＜0.0001）。安全性方面，2個(gè)治療組不良事件相似，Xultophy治療組中最常見的不良事件（＞5%）包括病毒學(xué)上呼吸道感染、頭痛、背痛、脂肪酶升高、惡心。