新聞事件
今天羅氏公布了其PD-L1抗體Tecentriq在一個(gè)叫做IMpassion130三期臨床試驗(yàn)的中期頂層分析結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募902位未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移或局部晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，比較在Abraxane背景上加入Tecentriq對(duì)PFS和OS影響。今天這個(gè)中期分析結(jié)果顯示加入Tecentriq作為一線藥物顯著降低進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，PD-L1高表達(dá)人群也可能有OS收益。雖然具體數(shù)據(jù)要到今年的某個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議公布，但羅氏說(shuō)準(zhǔn)備盡快申請(qǐng)這個(gè)組合上市。Tecentriq是第一個(gè)在TNBC三期臨床顯示PFS收益的檢查點(diǎn)抑制劑，這個(gè)現(xiàn)在完全依賴化療的人群有望受益于免疫療法。
藥源解析
乳腺癌是對(duì)健康威脅的腫瘤之一，但多數(shù)乳腺癌對(duì)PD-1藥物不太敏感。TNBC占乳腺癌的15%左右，定義為無(wú)雌激素、孕激素受體、HER2受體無(wú)過(guò)度表達(dá)。因?yàn)闆](méi)有這些腫瘤驅(qū)動(dòng)蛋白所以TNBC目前沒(méi)有靶向藥物，但躲了初一躲不過(guò)十五，TNBC也免疫原性較強(qiáng)、所以對(duì)IO相對(duì)敏感。在早期小型臨床試驗(yàn)中這個(gè)組合在TNBC一線應(yīng)答率為67%、二線25%、三線以后28%。今天這個(gè)人群的PFS一般在6個(gè)月，專家估計(jì)這個(gè)組合如果能把PFS延長(zhǎng)到10個(gè)月左右即可能被批準(zhǔn)上市。TNBC有一半患者預(yù)后較好、但有一半惡性程度很高，希望這個(gè)組合改善了部分高度惡性腫瘤的預(yù)后。
TNBC并不是一類腫瘤，而是排除PR、ER、HER2這些主要亞型后剩下的大雜燴，但即使這樣異質(zhì)性很高的腫瘤一個(gè)突出的共性也是依賴PD-1。前幾天有一篇文章分析幾乎所有的復(fù)雜疾病都是很多基因出現(xiàn)異常造成，所以難以通過(guò)調(diào)控單個(gè)蛋白獲得很好療效。多數(shù)腫瘤依賴PD-1生存是個(gè)危險(xiǎn)的生活方式，科學(xué)家能找到腫瘤這個(gè)練門(mén)也算是個(gè)奇跡。
TNBC的異質(zhì)性令針對(duì)這個(gè)復(fù)雜人群的新藥開(kāi)發(fā)困難重重。因?yàn)闆](méi)有腫瘤標(biāo)記，所以除了化療干擾腫瘤微環(huán)境是一個(gè)主要策略。除了IO組合羅氏在十幾年前曾開(kāi)發(fā)另一種免疫微環(huán)境藥物、血管生成抑制劑貝伐單抗用于TNBC，并因?yàn)镋2100試驗(yàn)的PFS優(yōu)勢(shì)被批準(zhǔn)上市。但貝伐在后來(lái)的臨床試驗(yàn)中因未能顯示OS優(yōu)勢(shì)、甚至沒(méi)能重復(fù)E2100的6個(gè)月PFS優(yōu)勢(shì)被撤市，當(dāng)時(shí)還引起患者的大規(guī)模抗議。后來(lái)的BEATRICE試驗(yàn)顯示貝伐對(duì)OS沒(méi)有任何幫助，徹底否定了貝伐在TNBC的治療價(jià)值。
這個(gè)事件對(duì)羅氏和TNBC患者都是一個(gè)不小打擊，但是可能為T(mén)NBC藥物開(kāi)發(fā)如病人選擇和試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面提供了一些寶貴經(jīng)驗(yàn)，如雖然貝伐用在羅氏肺癌的三藥組合中但沒(méi)有出現(xiàn)在TNBC。現(xiàn)在有多個(gè)IO單方和組合療法如Keytruda與幾個(gè)化療的組合在晚期臨床研究中，羅氏估計(jì)在這個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)先一年左右，這和貝伐的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)該有一定關(guān)系（當(dāng)然羅氏在其它乳腺癌也經(jīng)驗(yàn)豐富）。雖然Tecentriq前一陣在小細(xì)胞肺癌也首先顯示一定療效，在NSCLC競(jìng)爭(zhēng)中也基本還在第一陣營(yíng)，但還是處于追趕狀態(tài)。Tecentriq在膀胱癌的三期臨床已經(jīng)失敗，PD-1藥物在胃癌廣譜有效的可能性也較小，所以PD-1藥物有機(jī)會(huì)顯示OS優(yōu)勢(shì)的主要腫瘤并不多，TNBC對(duì)于羅氏還是很重要的。但如果Tecentriq不能改善整個(gè)人群OS即使批準(zhǔn)也競(jìng)爭(zhēng)力有限，只改善PD-L1高表達(dá)患者OS雖然也很重要、但Tecentriq要與Keytruda平起平坐需要更廣泛的療效。
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