2018年7月初，中國(guó)遺傳病精準(zhǔn)診斷技術(shù)的代表性公司——智因東方（原德易東方）發(fā)布了全球首家第三方遺傳病精準(zhǔn)診斷技術(shù)服務(wù)的加急模式，可將原先1~3個(gè)月的基因檢測(cè)分析的漫長(zhǎng)周期壓縮到6~10天，極限情況可以在6天內(nèi)完成。
遺傳病種類(lèi)繁多，疾病之間表型重疊，容易混淆，常規(guī)診斷很難，故常被稱(chēng)為“疑難雜癥”。隨著近年來(lái)高通量測(cè)序（NGS，Next-generation sequencing）技術(shù)的應(yīng)用，疑難遺傳病診斷的難度有所降低了，但檢測(cè)和分析周期往往長(zhǎng)達(dá)1~3個(gè)月，仍然難以滿足實(shí)際臨床需求。本次智因東方推出的加急模式，將有助于幫助醫(yī)生大幅縮短遺傳病診斷周期。
智因東方的加急模式的特點(diǎn)是：
檢測(cè)范圍全面
智因加急模式顛覆了傳統(tǒng)診斷的試錯(cuò)模式，采用至少基于患者及其父母等家系成員在內(nèi)的全外顯子組測(cè)序（trioWES），還可以包括全家系的拷貝數(shù)變異檢測(cè)（trioCNVseq），甚至包括全家系的非編碼區(qū)測(cè)序等檢測(cè)策略，一步到位，全面覆蓋，避免應(yīng)用panel反復(fù)試錯(cuò)帶來(lái)的費(fèi)用高、周期長(zhǎng)等弊端。以下是關(guān)于這個(gè)檢測(cè)策略設(shè)計(jì)相關(guān)的幾個(gè)要點(diǎn)：
1. 為何要檢測(cè)全外顯子而非Panel或臨床外顯子？
因?yàn)槿祟?lèi)每年都能新發(fā)現(xiàn)幾百種遺傳病，應(yīng)用Panel或臨床外顯子（Clinical Exome，也稱(chēng)“醫(yī)學(xué)外顯子”）很可能因檢測(cè)范圍不全而存在漏檢，另一方面檢測(cè)全外顯子（WES）能給患者提供陰性結(jié)果的回顧性分析的機(jī)會(huì)，而Panel及臨床外顯子則不能。在檢測(cè)價(jià)格相差不大甚至倒掛的情況下，選擇全外顯子更能體現(xiàn)“Patient First”理念。
2. 為何要用trio模式（先證者+父母的核心家系成員均做高通量測(cè)序）？
因?yàn)閠rio模式可以一步到位判斷基因變異是否符合遺傳學(xué)共分離原則，從而在診斷速度上遠(yuǎn)超先證者模式（僅檢測(cè)先證者，再用一代測(cè)序驗(yàn)證父母）。
3. 為何要檢測(cè)CNVseq？
因?yàn)橛?0-20%的疾病是由大片段（>500k）的拷貝數(shù)變異（CNV, Copy Number Variations）而來(lái)，有些致病區(qū)域未必在外顯子范圍，所以CNVseq以其檢測(cè)范圍全面（全基因組）和數(shù)據(jù)高度均衡（省略了全外顯子等捕獲測(cè)序的PCR過(guò)程帶來(lái)的拷貝數(shù)失真）而獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。
4. 為何要檢測(cè)已知疾病的非編碼區(qū)？
因?yàn)檫@部分的變異是全外顯子測(cè)序所不包括的，但有可能與疾病發(fā)生相關(guān)。
變異形式全面
不僅檢測(cè)范圍全面，為避免漏檢，智因加急模式還可以同時(shí)涵蓋檢測(cè)分析小、中、大三類(lèi)基因變異形式，即分別是點(diǎn)突變、基因內(nèi)部外顯子缺失重復(fù)、CNV及單親二倍體（UPD，uniparental disomy）。
其中智因獨(dú)有的全外顯子分析流程，可以全面分析二萬(wàn)個(gè)基因內(nèi)部的外顯子缺失重復(fù)。
智因CNVseq不僅可以在CNV分析的準(zhǔn)確性上不輸于CMA芯片，而且結(jié)合全外顯子可以精準(zhǔn)分析UPD。
此外，智因加急模式甚至還包括針對(duì)特定疾病的整體解決方案，涵蓋mtDNA測(cè)序、三堿基重復(fù)檢測(cè)等。這樣可以盡可能提高一次檢出率，滿足加急診斷的需求。
數(shù)據(jù)質(zhì)量高
當(dāng)前有越來(lái)越多的證據(jù)表明Sanger測(cè)序（或稱(chēng)一代測(cè)序）對(duì)于NGS檢出的雜合變異和嵌合體變異，常常會(huì)給出假陰性的驗(yàn)證結(jié)果。
智因加急模式的全外顯子測(cè)序整體測(cè)序深度高達(dá)200~300X，40~60X以上覆蓋度超過(guò)99%，不僅絕大多數(shù)的雜合變異的可信度高于Sanger測(cè)序，還能檢測(cè)出很多低豐度嵌合體，這也是一代測(cè)序所難以檢測(cè)到的。提升NGS數(shù)據(jù)的質(zhì)量和NGS結(jié)果的可信度，使得一步到位的快速診斷成為可能，而無(wú)需完全依賴于Sanger測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果。
精準(zhǔn)到位的臨床診斷級(jí)數(shù)據(jù)注釋
NGS數(shù)據(jù)分析是遺傳病精準(zhǔn)診斷中最費(fèi)時(shí)的環(huán)節(jié)，要從WES數(shù)據(jù)中的幾十萬(wàn)個(gè)變異中“大海撈針”般找到致病突變，在過(guò)去需要漫長(zhǎng)的人工分析時(shí)間。
智因東方憑借其獨(dú)創(chuàng)的遺傳病三要素?cái)?shù)據(jù)分析注釋平臺(tái)，可在全外顯子測(cè)序檢出的數(shù)十萬(wàn)個(gè)變異中，精準(zhǔn)挑選出幾乎唯一的致病突變，并結(jié)合臨床表型給出相對(duì)貼近臨床診斷的結(jié)果，整個(gè)過(guò)程可以在數(shù)分鐘內(nèi)全自動(dòng)完成。
這一自動(dòng)注釋體系，不僅可以全自動(dòng)給出每一個(gè)變異的ACMG致病評(píng)級(jí)，還能結(jié)合智因東方獨(dú)有的萬(wàn)人級(jí)遺傳病患者表型+全外顯子組大數(shù)據(jù)，給出每一個(gè)變異分別在患者大數(shù)據(jù)中和正常人大數(shù)據(jù)中的頻率，并且對(duì)于在患者中相對(duì)富集的變異，還能進(jìn)一步給出攜帶該變異的患者群體的表型聚類(lèi)信息，對(duì)變異是否致病給出“真實(shí)世界證據(jù)”。
智因平臺(tái)所提供的全自動(dòng)的臨床診斷級(jí)數(shù)據(jù)注釋?zhuān)瑯O大程度降低了人工分析的難度和時(shí)間，為進(jìn)一步縮短診斷周期創(chuàng)造了條件。如果把遺傳病精準(zhǔn)診斷比作一場(chǎng)球賽，那么智因東方所實(shí)現(xiàn)的從NGS實(shí)驗(yàn)到數(shù)據(jù)臨床診斷級(jí)注釋的過(guò)程，就好比從后場(chǎng)發(fā)起進(jìn)攻，直到創(chuàng)造了點(diǎn)球機(jī)會(huì)。最后一步就是由人工結(jié)合更多臨床信息，配合醫(yī)生做出最終診斷，完成最后的“臨門(mén)一腳”。
近乎極致的高檢出率
上述全面的檢測(cè)范圍，覆蓋全面的變異形式，加上高質(zhì)量的測(cè)序，精準(zhǔn)到位的臨床診斷級(jí)數(shù)據(jù)注釋?zhuān)罱K體現(xiàn)為對(duì)高檢出率的極致追求。
極高的性價(jià)比
對(duì)于如此龐大的檢測(cè)策略（測(cè)得全），如此高的數(shù)據(jù)質(zhì)量（測(cè)得深且準(zhǔn)），如此極速的檢測(cè)分析周期，通常意味著高昂的價(jià)格，但智因東方通過(guò)優(yōu)化各環(huán)節(jié)效率以降低加急模式的成本，并將節(jié)省下來(lái)的成本回饋社會(huì)，提供高性價(jià)比的加急模式檢測(cè)服務(wù)，力求讓絕大多數(shù)患者家庭都能承擔(dān)得起。
近年來(lái)國(guó)外陸續(xù)出現(xiàn)縮短遺傳病精準(zhǔn)診斷周期的報(bào)道，但那些案例僅限于個(gè)案報(bào)道，而非通用流程，無(wú)法滿足眾多患者的需求。而本次智因東方發(fā)布的加急模式則是通用流程，所有應(yīng)用這一流程的患者都有可能從中獲益，從而得到快速診斷的機(jī)會(huì)。
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