口服抗凝劑在疾病(包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗死等)治療中有廣泛的應(yīng)用。該類藥物能夠有效減少動(dòng)脈或靜脈血栓繼續(xù)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)靜脈血栓的一級(jí)與二級(jí)預(yù)防顯著的效果；能夠預(yù)防非瓣膜性心房纖顫導(dǎo)致的卒中與系統(tǒng)性栓塞；在出現(xiàn)急性心肌梗死時(shí)，服用該類藥物可以防止出現(xiàn)不良后果。
抗凝劑包括以下幾類：維生素K拮抗劑(VKAs)、纖維蛋白溶解劑、肝素、抗血小板劑、可注射的直接凝血酶抑制劑(Injectable DTIs)等藥物。非口服的抗凝劑(如肝素)需要注射使用，要根據(jù)患者體重及特定療程調(diào)整治療劑量，給藥過程較為繁瑣，且患者耐受性差。維生素K拮抗劑(如華法林)為口服抗凝劑，但該類藥物起效非常慢，個(gè)體間反應(yīng)差異很大，且藥物相互作用復(fù)雜，服用該類藥物時(shí)需要格外注意飲食，其療效和安全性只有在一個(gè)比較窄的治療窗內(nèi)，使用時(shí)需要頻繁的監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)凝血指數(shù)(International normalized ratio, INR)，并根據(jù)監(jiān)測值調(diào)整劑量。由于上述限制，近年來又發(fā)展出非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑(Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)。
NOACs簡介
目前NOACs包括兩類：口服直接凝血酶抑制劑與口服凝血因子FXa抑制劑。達(dá)比加群(Dabigatran)是第一個(gè)被批準(zhǔn)的NOACs，屬于口服直接凝血酶抑制劑，與VKAs相比，達(dá)比加群起效迅速，治療窗口較寬，且不受食物的影響，Boehringer公司開發(fā)達(dá)比加群解毒劑Idarucizumab已上市，而VKAs則無有效的解毒劑。在給藥0.5-2 h產(chǎn)生抗凝血作用，半衰期為14-17 h，經(jīng)過CYP3A4代謝。在 RE-LY試驗(yàn)中，達(dá)比加群比華法林具有更顯著的預(yù)防中風(fēng)的作用。
目前已被美國FDA批準(zhǔn)上市的FXa抑制劑包括：利伐沙班(Rivaroxaban)、依度沙班(Edoxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、貝曲西班(betrixaban)。利伐沙班、阿哌沙班已被批準(zhǔn)用于靜脈血栓栓塞，與肝素、VKAs的效果相當(dāng)。此外它們還被用于卒中與非瓣膜性心房纖顫導(dǎo)致的栓塞。FXa抑制劑在2-4 h達(dá)到血藥濃度，半衰期約為7-12 h，經(jīng)過CYP3A4代謝，由尿液與糞便排出體外。此外，應(yīng)用FXa抑制劑出現(xiàn)中毒反應(yīng)時(shí)，Andexxa可以解除利伐沙班、阿哌沙班的**，已于2018年5月上市。
NOACs的耐受性好，幾乎無不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是出血。同時(shí)需要注意的是，NOACs與CYP3A4抑制劑聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加NOACs的血中濃度，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
NOACs最有潛力的靶點(diǎn)
Xa因子(FXa)
凝血過程是個(gè)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在這個(gè)過程中，因子Xa (FXa)處于內(nèi)源或外源通路的中心位置。FXa屬于絲氨酸蛋白酶，其功能是被內(nèi)、外源性因素刺激后而致活，將凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶, 凝血酶將纖維蛋白元轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，使血小板活化，以及反饋性的激活其他凝血因子，從而又放大FXa的自身生成。因此FXa抑制劑可降低凝血酶的放大性的生成，阻止凝血和血小板的活化，成為抗凝血藥物的理想靶標(biāo)。
XIa因子(FXIa)
FXIa屬于血漿絲氨酸蛋白酶類，在內(nèi)源性凝血途徑中起重要作用，當(dāng)血管損傷時(shí)，凝血因子XII被內(nèi)皮下膠原激活為XIIa，少量FXIIa與高分子量肽原使激肽釋放酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福蠖哐杆偌せ頕XII，而FXIIa則將激活FXI激活為FXIa，F(xiàn)XIa與Ca2+將FIX激活為FIXa，F(xiàn)IXa、Ca2+、FVIIIa與PF3共同形成復(fù)合物，將FX激活為FXa，進(jìn)而達(dá)到凝血目的。
口服FXIa抑制劑候選藥物BMS-986177已在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)；BMS-962212、MAA-868、BAY1213790、IONIS-FXIRx已處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。相比于FXa抑制劑，F(xiàn)XIa可能具有減小出血的風(fēng)險(xiǎn)。
FXIa參與的凝血過程示意圖
NOACs市場分析
2017年，全球抗凝藥銷售額為338億美元，相比于2016年，其增長速率為14%。在過去的5年內(nèi)，該類藥物的復(fù)合年增長率為10%。其中，NOACs類藥物是增長最迅速的一個(gè)版塊，在2017年內(nèi)，其銷售額為172億美元，占市場份額的51%。在2017年，NOACs的銷售額比2016年高了31%，其5年(2013年—2017年)復(fù)合增長率為44%。
抗凝藥中各類藥物的銷售情況
從全球醫(yī)藥市場結(jié)構(gòu)來看，美國為全球的NOACs銷售市場，銷售額為18.9億美元，約占全球市場的55%，緊隨其后的是歐洲(28%)與日本(8%)。從單一藥品銷售來看，利伐沙班在NOACs市場中有絕對(duì)優(yōu)勢，2017年銷售額為76億美元，相較于2016年增長率為19%，其5年(2013年-2017年)復(fù)合增長率為(37%)。阿哌沙班的銷售額為69億美元，2017年增長率53%，5年(2013年-2017年)復(fù)合增長率竟高達(dá)161%！達(dá)比加群與依度沙班的銷售額分別為20億美元與5.71億美元。
NOACs的市場份額仍在繼續(xù)增長，該類藥物的優(yōu)勢在于比維生素K拮抗劑有更高的安全性、不用監(jiān)測INR、出現(xiàn)中毒反應(yīng)時(shí)，有效果顯著的解毒劑。但由于維生素K拮抗劑類藥物華法林售價(jià)比NOACs便宜10多倍，所以華法林的市場仍然占據(jù)一定的份額。達(dá)比加群的美國專利在2018年到期，緊接著是利伐沙班在2020年失去專利保護(hù)，未來NOACs增長率因此也會(huì)逐步放緩，直到2020年，NOACs市場達(dá)到220億美元的銷售額。
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