在我的書架上有一本英文原版書《 Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill is Rewriting Medical History 》*。獲得這本書的時候，我還在諾華工作。而這本書的作者就是當時諾華的CEO， Daniel Vasella博士 。重新打開這本書是應為書中講的就是最近紅火的電影《我不是藥神》中的焦點：首個抗白血病靶點藥物-格列衛(wèi)。

       現(xiàn)在不少人在介紹格列衛(wèi)時都把這個研發(fā)歷史推得很遠，包括最早發(fā)現(xiàn)"費城染色體"的故事。其實就這個藥物的研究本身來說，他的真正起點是上世紀90年代開始的對抗腫瘤"靶點藥物"激酶抑制劑的研究熱潮。而它的成功也得益于90年代同步發(fā)展的高通量藥物篩選技術(shù)。

       雖然"費城染色體"發(fā)現(xiàn)得很早，但是它的分子機制要等到80年代中才搞清楚。當時美國Baltomore 和Witte教授在《科學》雜志上先后發(fā)表了關(guān)于他們的研究結(jié)果。 確認"費城染色體"導致了一個新的融合蛋白BCR-cAbl，而這個融合變異正是導致慢性髓性白血病（CML）的原因。他們的研究同時確認了這個融合蛋白是一個酪氨酸蛋白激酶 （Tyrosine Kinase， TK）。BCR-cAbl是當時研究的眾多激酶靶點中的一個。但是由于它在是"費城染色體"所導致的慢性髓性白血?。–ML）中唯一的一個基因變異，也成為了最受關(guān)注的靶點之一。

       cAbl 的得名來自于它和從實驗室老鼠中分離出來的一種病毒（v-Abl）序列的相似性。v-Abl在老鼠中可以導致鼠白血病（Murine Leukemia）。 人的Abl基因也非常有可能來自病毒，但現(xiàn)在已經(jīng)是我們基因組的一部分。Abl基因的主要功能是參與細胞分裂，分化，粘連以及細胞應急反應等。 但是如果這個基因發(fā)生變異或者被過度激活，也可以導致細胞無序生長，也就是癌癥。因此這類基因也被稱為"癌原基因"（proto-oncogene）。為此，Abl基因也通常寫成 c-Abl。這小寫的"c"指的就是它的癌原性。

       BCR是最終融合蛋白的"另一半"。它的全名是"斷點簇區(qū)蛋白"（breakpoint cluster region protein）。BCR本身也是一個激酶。在著名的"費城染色體"的情況下，9號染色體末端的c-Abl基因移位（Translocation）并融合到22號染色體的BCR上去了。而這個"跨越時空的結(jié)合"，永久性地激活了cAbl，并由此導致了CML。BCR-cAbl 的發(fā)現(xiàn)不但解釋了"費城染色體"以及CML的發(fā)生原因， 也為腫瘤藥物研發(fā)提供了一個新的分子靶點。 而研發(fā)針對BCR-cAbl的抗腫瘤藥物的歷史大任就落在了被電影所暗批的諾華制藥的幾名科學家，Alex Matter博士等人身上。

       Alex Matter 是一個醫(yī)學和哲學雙博士，從小就崇拜巴士德和居里夫人這樣的科學家。在開始研究職業(yè)生涯時，他就發(fā)誓要做出對世界有貢獻的工作（"to make an impact on the world"），尤其是在癌癥治療方面。但是就在 Alex開始他的研究時，他所工作的國際制藥公司Ciba-Geigy因為投入太大，收獲太少，決定關(guān)閉其腫瘤藥物研發(fā)部門。而Alex不得不跟隨他的導師 Peter Dukor博士在公司中勉強維持著一個很小的腫瘤藥物研究小組。 但是這一切并沒有改變他對于新抗癌藥物研究的熱情或者說"瘋狂"（craziness）。在上世紀90年代初，隨著他在激酶抑制劑方面的研究逐步顯露頭角，以及整個醫(yī)藥界對激酶抑制劑的關(guān)注，大風終于起來了。他的研究隊伍也逐步擴大了。在高峰期，Alex領(lǐng)導的實驗室擴大到100個研究人員。而這個團隊的研究成果就是世界上第一個成功的抗腫瘤"激酶抑制劑"（Kinase Inhibitor）：格列衛(wèi)（Gleevec）。

       格列衛(wèi)從研究到臨床乃至最后獲得上市的過程也是"一波三折"。首先是公司市場部門不愿意推動這個藥上市，主要是考慮到患者人數(shù)太少。對于諾華這樣大的一個國際制藥公司，市場如果太小，公司是難以盈利也難以支持以后的新藥研發(fā)。在真實世界里，制藥公司絕不是像電影中很多人想象的那像，都是張著"血盆大口"在賺錢。根據(jù)德勤公司2017年的報告**，制藥公司研發(fā)成功一個新藥的投入從2013年的10億美金增加到2017年的21億美金。 而一個成功的"大藥"（blockbuster）在高峰期的銷售卻僅僅在10億美金左右。因此制藥公司在研發(fā)上投入的回報遠非常人想象的那樣高。如果考慮到所有中等以上醫(yī)藥公司，這個回報率在2017年大約為10%。而如果僅僅考慮到大型醫(yī)藥公司，這個回報只有3.2%。要是拿中國人熟悉的一個公司做比較，這就是一個"小米"價。 醫(yī)藥公司回報如此之低，除了研發(fā)費用外，平均10個臨床試驗中只有一個可能成功。醫(yī)藥公司和患者最終也都需要為失敗"埋單"。

       但是在看到格列衛(wèi)臨床前實驗結(jié)果后，諾華的管理層還是做出了正確的決定，將格列衛(wèi)推向臨床，而將"是否盈利"的問題留給將來考慮。然而在獲得美國FDA批準進入臨床研究后，諾華公司居然找不到一個臨床醫(yī)生愿意承當這個任務。其中一個原因就是格列衛(wèi)所針對的疾病CML在當時有標準的治療方法。因此一般人都不愿意試驗一個機制完全未知的新藥。最終創(chuàng)新團隊說服了剛剛從達納-發(fā)博腫瘤研究所出來，參加俄勒岡州健康科學大學（OHSU）的 Druker博士擔任臨床首席，并通過Druker 博士邀請到加州洛杉磯大學的 Sawyers 博士和德州大學 MD腫瘤研究中心的 Talpaz博士組成了臨床"鐵三角"。從1998年六月到1999年四月，在不到一年的時間內(nèi)，臨床一期試驗證明患者在使用格列衛(wèi)后，淋巴細胞數(shù)目全部下降，其中1/3的病人體內(nèi)具有"費城染色體"的細胞全部消失。臨床試驗取得意想不到的成功。

       接下來的故事也非常正能量，大量的病人要求進入二期臨床實驗，由于原定人數(shù)有限，有些病人還為此發(fā)動"簽名運動"，最后諾華接受的試驗人數(shù)大大超額。而諾華公司也為此加快和擴大了藥物生產(chǎn)。而這一切都是在無法確知是否可以最后盈利的情況下開展的。

       FDA在2001年以綠色通道方式快速批準了格列衛(wèi)上市。而中國CFDA也在2002年快速批準了該藥在中國上市。今天當我們在回顧這些科學家長達二十多年的艱苦工作時，可以用Vesalla博士在書中寫到的這樣一句話來表達："我只有對他們的想象力，奉獻**和不懈努力的欽佩"（"I have only admiration for their imagination, dedication and perseverance"）。格列衛(wèi)的發(fā)現(xiàn)和上市的故事說明千萬不幸的癌癥患者的希望不在"印度神藥"，更不在轉(zhuǎn)手買賣藥品的"中國藥神"，而在于成千上萬醫(yī)藥研究人員的日以繼夜的努力，這些人才是我們真正的"藥神"。

       Vesslla博士也許很早就預料到這個藥物在全球出售會遇到價格方面的問題，也就是電影《我不是藥神》中的一個核心問題。所以在這本書中他特別介紹了諾華格列衛(wèi)的市場銷售價格政策。格列衛(wèi)采取的是全球統(tǒng)一價格的政策（2000年初，這個價格是每人每月 $2200，按照當時的匯率，約為￥17,600）。因為如果不是全球統(tǒng)一價格，高價國家就可能向低價國家采購，從而搞亂藥物市場（類似于電影中從印度購買仿制藥的情況）。與此同時，很多美國患者可以享受諾華提供的優(yōu)惠政策。 根據(jù)Vassela博士的披露，美國患者根據(jù)家庭收入分成三個等級： 低收入家庭 （年收入低于 $43,000）可以免費得到藥物； 中等家庭 （年收入低于 $100,000） 只需付20%的藥費；高收入家庭（年收入高于 $100,000）則付全費。這就讓很多低收入患者得到合理治療。而對于那些獲得減免，卻依然有支付困難的患者，還可以從醫(yī)療保險，政府以及各種慈善機構(gòu)獲得幫助。

       但也許很多看電影的觀眾并不知道。諾華公司的"全球患者援助計劃"也包括中國患者。中國患者通過中華慈善會可以獲得 "3+9"（即買三個月送九個月）的計劃。也就是說獲得這個計劃資助的貧困家庭患者只需要支付1/4的價格。以每月2萬人民幣略計，這些患者只需要付6萬元就可以得到全部療程的藥物治療。這個數(shù)字絕不高于在醫(yī)院采用其他治療手段的費用。 諾華的"格列衛(wèi)患者援助項目"于2003年9月在中國正式啟動，由非政府性質(zhì)的慈善組織中華慈善總會(CCF)負責在中國的整體運作和協(xié)調(diào)工作。根據(jù)中華慈善會的介紹，諾華的格列衛(wèi)全球患者援助項目是最為慷慨、廣泛和直接的全球性癌癥患者援助計劃。這一計劃旨在讓中國所有符合條件的患者不會因經(jīng)濟原因而無法取得格列衛(wèi)。根據(jù)可以查到的資料，截止2017年底，通過格列衛(wèi)患者援助項目，累計有超過6萬名慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病患者和胃腸道間質(zhì)瘤患者獲得格列衛(wèi)藥物援助。中國該項目的注冊醫(yī)生超過3,000位，援助藥品發(fā)放點超過97個。 所發(fā)放的藥物，即使按照2003年的價格，也已經(jīng)累計達到上百億人民幣。 為此，諾華中國的"格列衛(wèi)患者援助項目"多次獲得中華慈善會的褒獎，其中包括2007年"中華慈善事業(yè)特殊貢獻獎"；2007年"中華慈善獎"提名獎；2009年"中華慈善突出貢獻項目獎"；2009年"中華慈善獎"；2014年"第二屆中華慈善突出貢獻項目獎"***。

       而這一切在電影中并沒有體現(xiàn)出來。這對于盡力幫助困難家庭的諾華公司和慈善機構(gòu)來說是非常不公平的。非但如此，從真實性來看，這部電影對制藥公司和千百研究人員的艱苦努力絲毫未提。而要從社會效應來說，除了在不同社會人群之間"拉仇恨"外，這部電影也根本沒有提出任何解決問題的方法?？陀^地說，在格列衛(wèi)這個藥品上，中國患者并沒有被美國公司"吸血"，而是由于我們自己沒有創(chuàng)新，被迫通過"高匯率"（而不是高價）向國外公司購買救命藥。同時因為中國的醫(yī)保制度和社會慈善機構(gòu)不完善等原因，貧困家庭不能得到很好的照顧。而這些問題絕不是可以通過"印度神藥"來解決的，除非我們自己永遠不創(chuàng)新。

       目前，諾華公司的格列衛(wèi)在中國依然一家獨大，但是其他幾家中國公司，包括江蘇豪森，正大天晴以及河北石藥的仿制藥也已經(jīng)占據(jù)了20%的市場。幾天前，國家藥監(jiān)局剛剛批準了江蘇豪森的一致性評價。中國患者因此有了多種選擇。不管怎樣，醫(yī)藥公司的首要社會責任是不斷開發(fā)出各種新藥。給患者帶來健康和生存的希望。而如何讓廣大患者，無論貧富，都可以用到救命藥，是一個社會產(chǎn)品和財富分配的問題。應當由個人和社會（包括政府和各種慈善機構(gòu)）來一起解決。把這些責任和問題丟給制藥公司只能摧毀一家成功的公司和它正在研發(fā)的其他各種新藥。格列衛(wèi)如此，其他任何新藥都將是如此。諾華如此，其他中國公司也將是如此。

       這幾天，媒體里充滿了對這部電影的最終高票房的預測，而可以想象的是出品公司和演出團隊也正在舉杯慶賀中。如果他們真的是為了廣大患者的痛苦而非個人的利益制作了這樣一部電影，請問：可不可以向諾華學習，把一部分票房收入投入到資助白血病患者的慈善事業(yè)中去？

       * 注：中國中信出版社在2005出版了由禹谷翻譯的《神奇的抗癌藥丸》，副標題為：一顆橘色小藥丸如何改寫醫(yī)藥史。有興趣的朋友不妨買來讀一讀。

        ** https://www2.deloitte.com/us/en/pages/life-sciences-and-health-care/

       articles/measuring-return-from-pharmaceutical-innovation.html）

       *** 見民政部有關(guān)于"中華慈善獎"的公示"http://www.mca.gov.cn/article/xw/tzgg/ 以及諾華中國網(wǎng)站https://www.novartis.com.cn/nuo-hua-zai-zhong-guo/qi-ye-ze-ren/ge-lie-wei