潔凈區(qū)整體污染控制程序是保證藥品符合安全性、純度和有效性現(xiàn)行標準的重要基礎。清潔和消毒流程則是整體程序的重要組成部分。有效的清潔和消毒程序對控制潔凈區(qū)的生物負載非常關鍵。
以下是開發(fā)清潔和消毒程序時需要重點考慮的因素：
1) 消毒劑技術
理解不同類型殺菌劑、消毒劑和殺孢子劑的活性成分、特點和針對不同種類微生物的效力十分重要。充分的了解有助于選擇合適的消毒試劑以用于潔凈區(qū)的生物負載控制。
? 去污染或殺菌劑用于減少殘留和微生物種群數(shù)，日常使用可以減少無生命表面（包括手套）上的殘留或生物負載。殺菌劑的典型例子就是70%乙醇或70%異丙醇（IPA）。因為殺菌劑對微生物的作用機制，其對難以殺滅的微生物如真菌孢子和細菌孢子通常無效。
? 消毒劑對繁殖體細菌有效，但通常對細菌和真菌孢子無效。消毒劑的典型例子就是酚類消毒劑或季銨鹽類消毒劑。
? 殺孢子劑（或滅菌劑）對所有微生物有效，包括細菌和真菌孢子。因為殺孢子劑通常包含強氧化劑，所以相對于消毒劑和殺菌劑，其腐蝕性更強。殺孢子劑的典型例子包括過乙酸/過氧化氫混合液、次氯酸鈉、過乙酸和二氧化氯。
2) 輪換策略和使用頻率
同時包括消毒劑和殺孢子劑對潔凈區(qū)污染控制程序十分重要。通常來說，污染控制程序包括一種消毒劑的日常使用或兩種消毒劑之間的輪換使用，再加上一種殺孢子劑的定期使用。這能夠保證覆蓋整個微生物譜。殺孢子劑的使用頻率取決于環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，并和潔凈區(qū)真菌孢子或難殺滅細菌孢子的發(fā)現(xiàn)頻率密切相關。
上述不同消毒試劑的使用頻率如后面的的金字塔圖所示。殺孢子劑位于金字塔的頂端，因為其效力最強，能夠殺滅最難殺的細菌孢子如球形芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌。一般來說，殺孢子劑不會用于潔凈區(qū)的日常清潔，因為其通常包含強氧化劑，相較于消毒劑和殺菌劑對潔凈區(qū)表面腐蝕性更強。
消毒劑如酚類或季銨鹽常用于潔凈區(qū)的日常清潔消毒以減少生物負載。消毒劑對一些難殺滅的細菌和真菌孢子無效，但其廣譜殺菌能力對潔凈區(qū)的大部分微生物有效。
醇類作為日常的去污試劑或殺菌劑使用以減少殘留或表面上的低水平敏感細菌，且無額外殘留。某些醇類產品聲明對細菌和病毒有效，而它們對難殺滅細菌和真菌孢子無效。
3）漂洗和殘留去除
所有消毒劑和殺孢子劑都會在表面留有一些殘留。殘留一般是來源于配方中的表面活性劑或穩(wěn)定劑。如果殘留沒有通過定期漂洗去除，隨著時間推移會積聚并可能引起功能性和/或美觀問題，例如地板發(fā)黏或可視殘留。為避免出現(xiàn)這類問題，在清潔和消毒程序中引入定期的漂洗十分重要。那么漂洗去除殘留的頻率應該是多少？這取決于清潔試劑的類型和使用頻率。以下是一些提示需要進行漂洗的訊號：
? 地板開始發(fā)黏
? 殘留在潔凈區(qū)和設備表面目視可見
? 玻璃或窗戶上可見條紋
工廠可以基于以上三條的本身經驗制定漂洗頻率。
另一個關于漂洗的常見問題是“我如何進行漂洗？”。漂洗通常按照如下步驟進行：
? ISO 5級潔凈區(qū) – 使用無菌注射用水（WFI）漂洗ISO 5級潔凈區(qū)表面（地板、墻壁、天花板）。在小范圍表面如設備表面、層流罩或潔凈區(qū)家具，也可以使用70%無菌異丙醇或70%無菌乙醇進行漂洗，或先用無菌清洗劑然后用無菌注射用水漂洗。
? ISO 7、ISO 8級潔凈區(qū)和受控未分級區(qū) – 使用純水或注射用水（WFI）。在小范圍表面如設備表面、層流罩或潔凈區(qū)家具，也可以使用70%異丙醇或70%乙醇進行漂洗，或先用清洗劑然后用純水/注射用水漂洗。
4）與潔凈室表面材料的兼容性
在全面應用新的消毒劑/殺孢子劑之前，使用者應謹慎地進行材料兼容性評估和風險評估。因為潔凈區(qū)的表面材料可能與消毒劑/殺孢子劑不兼容。材料兼容性研究可以用潔凈區(qū)表面材料的樣片來進行，將消毒劑/殺孢子劑應用在樣片表面以復制潔凈區(qū)使用情況。
可以通過目視觀察及測試硬度和重量變化來衡量樣片與消毒劑/殺孢子劑的兼容性。這些研究能夠預防意外的材料兼容性問題如褪色或表面剝落。消毒劑供應商也應針對大部分潔凈區(qū)表面常用材料進行材料兼容性研究并提供給終端用戶。
制藥、生物制藥和醫(yī)療器械潔凈區(qū)的生物負載控制取決于很多因素。這些因素包括與污染控制程序緊密相關的潔凈區(qū)設計、環(huán)境條件、人員衛(wèi)生、更衣、人員操作行為等。其中，選擇合適的消毒產品及正確的使用流程對確保污染控制程序的成功是最重要的。
作者簡介：
Richard Chai
技術服務經理
史帝瑞生命科學
Richard Chai先生（以下簡稱Richard）目前任職史帝瑞技術服務經理，致力于為客戶提供潔凈室清潔和微生物污染水平控制相關的技術培訓（包括消毒劑驗證、產品接觸表面的清潔和清潔驗證）。他同時還是ISPE會議的講師。
加入史帝瑞之前，Richard有過13年在干粉吸入器、生物無菌灌裝和包裝、醫(yī)療器械和生物醫(yī)藥設備制造和驗證相關的工作經驗，因此對潔凈室的清潔和消毒要求、微生物污染水平控制的方法有深入的理解。Richard曾擔任過驗證咨詢專家，對許多制藥客戶在設備驗證、產品接觸表面的清潔驗證、消毒劑驗證和產品接觸/非接觸表面的清潔等方面提供驗證技術支持。
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