流行病學(xué)研究表明，糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加息息相關(guān)。高葡萄糖水平可能是導(dǎo)致糖尿病和癌癥關(guān)聯(lián)的主要因素，但是我們對其中的分子機(jī)制知之甚少。近日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的施揚(yáng)教授和石雨江教授合作的一項(xiàng)重大科研成果為這一問題帶來了解釋。
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7月19日凌晨，《Nature》雜志在線發(fā)表了施揚(yáng)教授和石雨江教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果，論文題為“Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer”。文章揭示了由能量感受器AMPK介導(dǎo)的TET2磷酸化通路在連接糖尿病與癌癥過程中的重調(diào)作用及其相關(guān)分子機(jī)制，并闡述了 “神藥”****抑制腫瘤的機(jī)理。
糖尿病與癌癥之間新通路
DNA去甲基化酶中的TET家族蛋白是最近10年來表觀遺傳領(lǐng)域最受關(guān)注的明星蛋白之一，哺乳動(dòng)物中包括TET1/2/3三個(gè)成員，其中TET2因?yàn)榕c一些包括腫瘤在內(nèi)的疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)而受到廣泛關(guān)注。
TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5mC）轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC ）。在癌細(xì)胞中，5hmC水平的廣泛下降，可作為衡量癌癥惡性程度的標(biāo)志。
在這項(xiàng)研究中，石雨江團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高血糖水平會(huì)顯著抑制身體內(nèi)AMPK蛋白激酶的活性（AMPK是細(xì)胞內(nèi)重要能量的感受器，能夠感知體內(nèi)葡萄糖的水平，且高度敏感），并導(dǎo)致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩(wěn)定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5hmC 。當(dāng)5hmC細(xì)胞減少，也就意味著腫瘤發(fā)生的可能性隨之增大。
糖尿病高血糖和癌癥內(nèi)在關(guān)聯(lián)的表觀遺傳通路（圖片來源：復(fù)旦大學(xué)官網(wǎng)）
****抗癌機(jī)制
先前探索君曾報(bào)道，****可通過阻止細(xì)胞呼吸和抑制天冬氨酸的產(chǎn)生而特異性減緩腫瘤生長。而過去關(guān)于“神藥”****抗癌的報(bào)道也層出不窮。在這項(xiàng)研究中，石雨江團(tuán)隊(duì)試圖以新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)分子機(jī)制來驗(yàn)證****的抗癌療效。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，****通過激活A(yù)MPK，并隨之磷酸化下游的TET2 ，增強(qiáng)TET2穩(wěn)定性及其產(chǎn)物5hmC, 來對腫瘤生長達(dá)到抑制。并且****的抑制作用要明顯依賴于TET2的存在。據(jù)悉，該發(fā)現(xiàn)首次報(bào)道AMPK與TET2的相互作用，將能量調(diào)控和表觀遺傳關(guān)鍵酶直接聯(lián)系在一起，揭示能量調(diào)控要依賴于表觀遺傳調(diào)控。
總的來說，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了TET2蛋白上的磷酸化修飾在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)5hmC的重要作用，找到了TET2上游的關(guān)鍵調(diào)控因子AMPK。就臨床角度來講，雖然有研究表明糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，但是這種關(guān)聯(lián)背后的分子基礎(chǔ)尚不清楚，該研究從一定程度上在表觀遺傳的角度解釋了糖尿病患者增加患癌風(fēng)險(xiǎn)的原因，即糖尿病患者體內(nèi)的低水平5hmC或許是導(dǎo)致癌癥的重要因素。
參考資料：1）http://news.fudan.edu.cn/2018/0719/46230.html
2）Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer
3）http://www.sohu.com/a/242043791_650136
原標(biāo)題：“神藥”****登上Nature！中國科學(xué)家首次揭示糖尿病患者為何易患癌
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