阿爾茨海默癥作為一個(gè)僅次于心臟病和癌癥之后全球第三大常見死亡疾病，其藥物研發(fā)在制藥企業(yè)中已經(jīng)成為一個(gè)燙手山芋，注入資金研發(fā)治療藥物公司紛紛宣布失敗，從輝瑞，禮來(lái)，阿斯利康，默沙東到諾華各家公司紛紛停止相關(guān)項(xiàng)目，根據(jù)美國(guó)《環(huán)球科學(xué)》雜志統(tǒng)計(jì)：阿爾茨海默癥的藥物開發(fā)失敗率為99.6%，而癌癥藥物的失敗率為81%。現(xiàn)代生命科學(xué)對(duì)這種腦內(nèi)多種蛋白比變異引發(fā)的淀粉樣蛋白聚集現(xiàn)象的研究正止步不前。（相關(guān)閱讀：《Biogen & Eisai 阿爾茨海默癥單抗BAN2401二期臨床峰回路轉(zhuǎn)： 貝葉斯分析法之過？》）
在7月26日，百健與衛(wèi)材制藥聯(lián)合研制的阿爾茨海默癥藥物BAN2401也在《國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)會(huì)議》（AAIC）上公布了II期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果。
II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下：
該實(shí)驗(yàn)共有856例因?yàn)榘柎暮ＤY引發(fā)的輕度認(rèn)知障礙患者（為阿爾茨海默癥的早期癥狀），所有患者都經(jīng)過診斷確認(rèn)在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白病變。
患者隨機(jī)分為5個(gè)給藥劑量方案，分別為：2.5mg/Kg/周，5mg/Kg/周，5mg/Kg/月，10mg/Kg/周以及10mg/Kg/月與安慰劑對(duì)照。
實(shí)驗(yàn)通過淀粉樣蛋白斷層掃描測(cè)量用藥后18個(gè)月腦中的淀粉樣蛋白變化情況，同時(shí)對(duì)阿爾茨海默癥的關(guān)鍵臨床終點(diǎn)，認(rèn)知情況以及癡呆嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。
結(jié)果是劑量組的患者相比安慰劑組的患者減緩認(rèn)知功能方面降低的程度可以達(dá)到30%。
這個(gè)數(shù)據(jù)超出了之前所有預(yù)測(cè)者的預(yù)期，但是有研究者發(fā)現(xiàn)該臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了顯著的問題，而這一問題足可以抵消劑量組患者在認(rèn)知減緩方面提高30%的數(shù)據(jù)結(jié)果。
而問題的原因就出在APOE4中，在默沙東公司的研究中也表示，如果阿爾茨海默癥患者是APOE4蛋白的攜帶者那么該患者的阿爾茨海默癥惡化風(fēng)險(xiǎn)更高，由于APOE4蛋白112位上非半胱氨酸而是由精氨酸替代，這使得蛋白進(jìn)行三維構(gòu)型折疊時(shí)結(jié)構(gòu)變異，如果患者攜帶由APOE蛋白突變那么85歲時(shí)患阿爾茨海默癥的概率高達(dá)65%，且該患者認(rèn)知方面惡化速度會(huì)比其他患者來(lái)得更加迅猛。
百健的合作者衛(wèi)材醫(yī)藥通過這一情況在臨床II期數(shù)據(jù)中做出了調(diào)整（打擦邊球）。在用藥對(duì)照試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)材實(shí)驗(yàn)中安慰劑組的病人攜帶APOE4蛋白的患者比例為70%，而劑量組的病人中攜帶APOE4蛋白的患者只有30%。
由于實(shí)驗(yàn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)APOE4攜帶者安全角度考慮，從而限制了患者在劑量組中的實(shí)驗(yàn)人數(shù)，但這樣造成了劑量組數(shù)據(jù)上的不確定性。究竟是劑量有效還是由于APOE4病人數(shù)量少，造成了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異？
衛(wèi)材給予的數(shù)據(jù)圖標(biāo)顯示兩者的對(duì)照數(shù)據(jù)并不匹配
數(shù)據(jù)由EISAI衛(wèi)材制藥提供
從上圖看如果藥物有效的話，盡管可能沒有達(dá)到預(yù)期指標(biāo)數(shù)據(jù)，但因該所有劑量組的效果都要高于安慰劑，但圖中顯示有效果的僅僅是兩組劑量組。
BAN2401的II期結(jié)果使得百健對(duì)衛(wèi)材合作的另一款藥效要優(yōu)于BAN2401的藥物aducanumab也底氣不足，因?yàn)榘俳∫呀?jīng)投入大量資金進(jìn)行了aducanumab的III期臨床實(shí)驗(yàn)，最終結(jié)果將在2020年公布。
雖然衛(wèi)材方面的首席醫(yī)學(xué)官對(duì)外宣稱BAN2401的數(shù)據(jù)將用于藥物上市申請(qǐng)，但是百健的首席醫(yī)學(xué)官已經(jīng)表態(tài)還需要對(duì)該藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究。
（題外話：目前看即便是初期治療阿爾茨海默癥新藥研發(fā)都如此困難，作者也對(duì)央視報(bào)道的綠谷國(guó)產(chǎn)新藥重大技術(shù)突破阿爾茨海默癥的III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)目標(biāo)和結(jié)果有效性表示疑問）
百健作為全球多發(fā)硬化癥治療的領(lǐng)頭羊，其80%的收入依賴于多發(fā)硬化癥治療。與吉利德公司一樣，近年百健也致力于擴(kuò)充自己的管線使得產(chǎn)品可以多樣性。但隨著16年血友病業(yè)務(wù)從公司獨(dú)立拆分后，百健一直沒有太多機(jī)會(huì)孵化出高收益的管線產(chǎn)品。
而依靠與基因泰克，安進(jìn)吉利德一起的授權(quán)或合作收入，以及投資三星生物制造生物仿制藥的項(xiàng)目并不能很快的彌補(bǔ)多發(fā)硬化癥藥物被賽諾菲和諾華蠶食的局面。
衛(wèi)材數(shù)據(jù)公布前幾天由于衛(wèi)材新聞官的樂觀情緒使得百健股價(jià)被推高至388美元高點(diǎn)，但隨著臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布，由于低于市場(chǎng)期望，百健的股價(jià)當(dāng)天下跌10%市值便蒸發(fā)了約70億美元。
同時(shí)華爾街不少投資機(jī)構(gòu)的投資報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)警示投資者，避免投資管線主力研發(fā)方向是阿爾茨海默癥藥物的公司。
百健和衛(wèi)材引發(fā)的地 雷將在2020年給予投資者臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，屆時(shí)如果另一藥物aducanumab的臨床仍舊未達(dá)到市場(chǎng)期望，那么百健和衛(wèi)材不得不面臨跟禮來(lái)一樣大幅縮減阿爾茨海默癥藥物相關(guān)研究部門的局面。
參考來(lái)源：
https://www.biogen.com
https://www.eisai.com
www.genengnews.com
新浪財(cái)經(jīng)
作者簡(jiǎn)介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對(duì)市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)》。
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