隨著全球范圍內(nèi)抗生素耐藥的不斷加劇，在管線中嚴(yán)重缺乏新型抗生素的情況下，人們越來越關(guān)注那些能以全新的方式殺死超級細(xì)菌的創(chuàng)新療法和技術(shù)。近日，歐洲知名的生命科學(xué)網(wǎng)站（Labiotech.eu）盤點(diǎn)了歐洲生物技術(shù)領(lǐng)域涌現(xiàn)出的一些很有希望的新技術(shù)。
在2014年，英國首相D·卡麥龍?jiān)?，抗生素耐藥性問題會將我們送回到“醫(yī)學(xué)的黑暗時(shí)代”。從那以后，這一問題變得更加緊迫：超級病原菌正在全球范圍內(nèi)迅速傳播，每年有更多的患者死于超級病菌感染。超級細(xì)菌甚至被預(yù)測將在2050年成為比癌癥更大的殺手，而新抗生素研發(fā)管線的日益干涸非常令人擔(dān)憂。就在上個(gè)月，瑞士制藥巨頭諾華宣布終止新型抗生素和抗病毒 藥物領(lǐng)域的早期研發(fā)并裁員140人，這也是繼阿斯利康、賽諾菲、艾爾建及麥迪遜醫(yī)藥之后，又一家放棄抗生素和抗病毒研究的制藥巨頭。而葛蘭素史克也在評估旗下的抗生素資產(chǎn)。
顯然，應(yīng)對全球性的超級細(xì)菌威脅，激進(jìn)的新觀念是非常有必要的。慶幸的是，歐洲生物技術(shù)領(lǐng)域在這方面正在崛起。那么，這些激進(jìn)的新觀念是什么呢？它們又是如何工作的呢？下面，Labiotech帶大家一起領(lǐng)略一下。
1.活性氧技術(shù)
英國牛津郡的Matoke集團(tuán)正在開發(fā)一種及其巧妙的新療法，該療法基于一種自然的人體生物防御機(jī)制——活性氧（reactive oxygen），這通常是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的作為氧代謝的副產(chǎn)物。
Matoke集團(tuán)的先導(dǎo)候選藥物RO101是一種基于活性氧技術(shù)的藥物，以凝膠形式直接應(yīng)用于感染部位。活性氧在與水和體液接觸時(shí)被激活，可殺死存在的任何細(xì)菌。目前，該公司也在開發(fā)液體、粉末、氣溶膠類型的產(chǎn)品。
Matoke集團(tuán)首席科學(xué)顧問Matthew Dryden表示，活性氧技術(shù)最顯著的方面是它對所有主要的多藥耐藥（MDR）細(xì)菌均有很強(qiáng)的抗菌活性。針對一系列耐藥菌的測試結(jié)果證實(shí)，RO101有望成為正在逐漸退出臨床以及被過度使用的一線甚至最后一線抗生素的替代選擇。
如果說我們從過去70年抗生素應(yīng)用中學(xué)到了什么的話，那就是永遠(yuǎn)不要低估細(xì)菌進(jìn)化的狡猾性和絕對的適應(yīng)性，那么我們怎么知道超級細(xì)菌不會及時(shí)進(jìn)化出對活性氧的抵抗力呢？
Matthew Dryden并沒特別擔(dān)心，Matoke集團(tuán)在過去5年來將活性氧技術(shù)應(yīng)用于臨床環(huán)境中還沒有觀察到耐藥性。他解釋稱，這種抗菌作用機(jī)制具有較低的誘導(dǎo)抗性傾向。
目前，Matoke集團(tuán)正在為RO101設(shè)計(jì)I期臨床研究，預(yù)計(jì)將在今年晚期啟動臨床開發(fā)。
2.序列特異性抗菌劑
傳統(tǒng)的抗生素常常是“很笨的”，在殺死致病菌的同時(shí)，也會殺死對人類友好的細(xì)菌。然而，法國生物技術(shù)公司Eligo Bioscience正在開發(fā)一類高度靶向性可編程藥物，名為eligobiotics，這類藥物基于革命性的CRISPR基因組編輯技術(shù)。
Eligo公司首席執(zhí)行官Xavier Duportet表示，抗生素是一種大規(guī)模殺傷性武器：極其強(qiáng)大但不夠精確。采用生物標(biāo)志物，我們可以精確地干預(yù)微生物組，瞄準(zhǔn)我們所要干預(yù)的特定細(xì)菌。通過狙擊手般精準(zhǔn)的方式對微生物組進(jìn)行工程化，我們可以解決細(xì)菌相關(guān)疾病的原因，而不僅僅是癥狀。
CRISPR/Cas9組件被封裝在改良的噬菌體中，這是一類可攻擊細(xì)菌的病毒。eligobiotics也被設(shè)計(jì)為通過瞄準(zhǔn)精確的DNA序列來殺死特定的細(xì)菌菌株。因?yàn)閑ligobiotics的CRISPR組件是高度可編程的，它可以被修飾為僅針對在引起感染的目標(biāo)病原菌中發(fā)現(xiàn)的那些序列，而使其他菌株不受傷害。通過靶向抗生素抗藥性基因中發(fā)現(xiàn)的DNA序列，eligobiotics甚至可以被編程只殺死對抗生素耐藥的細(xì)菌，阻止這些超級細(xì)菌的增殖和感染。
目前，Eligo公司的eligobiotics生物療法正處于臨床前階段。但該公司最近在A輪融資中募集了2000萬美元風(fēng)險(xiǎn)投資，計(jì)劃利用這筆資金在2020年初啟動一項(xiàng)I期臨床研究。
3.噬菌體療法
如何處理感染性細(xì)菌？馬上感染它們！這是巴黎的Pherecydes制藥公司所倡導(dǎo)的，目前該公司正致力于利用一種天然的細(xì)菌捕食者——細(xì)菌噬菌體病毒，來治療感染。
細(xì)菌噬菌體（bacteriophages）是一類高效的殺手，能夠準(zhǔn)確找出靶標(biāo)細(xì)菌并劫持細(xì)菌細(xì)胞的內(nèi)部機(jī)制，迫使它復(fù)制出更多的噬菌體，然后從細(xì)菌內(nèi)部爆發(fā)，摧毀它。最重要的是，細(xì)菌噬菌體只感染細(xì)菌，卻不能感染真核細(xì)胞，因此對人類完全無害。
Pherecydes公司的設(shè)想是他們的噬菌體療法有望開發(fā)出一種可針對每例患者的個(gè)體化療法，將針對患者耐多藥感染菌株具有高度特異性的選擇性噬菌體，開發(fā)成為一種“噬菌體雞尾酒”。這將有助于使人體的有益菌不受傷害，同時(shí)避免了傳統(tǒng)抗生素治療引起的微生物組破壞問題。
噬菌體也是具有高度適應(yīng)性的，因此當(dāng)細(xì)菌已出現(xiàn)或即將出現(xiàn)耐藥性時(shí)，能夠迅速阻擊細(xì)菌，這是噬菌體和細(xì)菌之間持續(xù)進(jìn)行的一種自然的、共同進(jìn)化的軍備競賽，最早可以追溯到數(shù)十億年前。
根據(jù)其網(wǎng)站信息，Pherecydes公司相信他們的噬菌體療法可以提供“對抗抗生素治療僵局的一種現(xiàn)實(shí)選擇”。該公司計(jì)劃在2018-2019年期間啟動2種噬菌體療法的臨床試驗(yàn)：PHOSA用于治療重度金黃色葡萄球菌感染，PNEUMOPHAGE用于治療銅綠假單胞菌呼吸道感染。
參考：Could these groundbreaking therapies make conventional antibiotics a thing of the past?
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