環(huán)丙沙星除適用于尿路感染、腸道感染等外，還可治療由流感桿菌、大腸桿菌等引起的骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、肺炎、敗血癥等，具廣譜抗菌活性，殺菌效果好。但最近一些研究卻帶來(lái)“一記重錘”：包括環(huán)丙沙星在內(nèi)的氟喹諾酮類抗生素的使用或會(huì)破壞結(jié)締組織的正常功能，包括肌腱斷裂、肌腱炎和視網(wǎng)膜脫離。這些研究還表明副作用可能會(huì)影響到其他類型的結(jié)締組織。
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主動(dòng)脈是一種需要“細(xì)心呵護(hù)”的天然組織，嚴(yán)重依賴于具有良好結(jié)締組織成分的細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)血管完整性的保護(hù)。7月25日，發(fā)表在《JAMA Surgery》雜志上的兩項(xiàng)回顧性臨床研究探討了氟喹諾酮類藥物與心血管疾病之間的可能聯(lián)系。
“我們發(fā)現(xiàn)，接受氟喹諾酮類藥物治療的患者比未接受抗生素治療的患者更容易出現(xiàn)動(dòng)脈瘤（在主動(dòng)脈中形成氣球狀區(qū)域，削弱血管的完整性）或破裂（血管壁撕裂）。”第一作者，貝勒醫(yī)學(xué)院研究部副主任，分子生理學(xué)教授Scott A . LeMaire博士說(shuō)。
盡管回顧性臨床研究指出氟喹諾酮類抗生素與主動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)，但并沒(méi)有證明抗生素會(huì)導(dǎo)致上述問(wèn)題。為了確定因果關(guān)系是否存在，LeMaire及其同事用小鼠模型研究了人類動(dòng)脈瘤及其解剖（aortic aneurysms and dissections，ADD）。
增加小鼠主動(dòng)脈受損風(fēng)險(xiǎn)
研究人員讓正常或患有中度壓力主動(dòng)脈的小鼠接受了環(huán)丙沙星或安慰劑治療并于四周后檢查它們的主動(dòng)脈。
結(jié)果表明，用環(huán)丙沙星處理過(guò)的正常無(wú)應(yīng)激小鼠其主動(dòng)脈沒(méi)有明顯的負(fù)面影響。在接受安慰劑的中度緊張主動(dòng)脈的小鼠中，45%發(fā)生了急性主動(dòng)脈夾層（Acute aortic dissection，AAD），24 %發(fā)生了主動(dòng)脈夾層，沒(méi)有一個(gè)破裂。另一方面，在接受抗生素治療的中度緊張主動(dòng)脈的小鼠中，79 %患有AAD，67 %患有主動(dòng)脈夾層，15 %患有致命性破裂。這些結(jié)果在雄性和雌性中相似。
“我們的研究表明，在中度應(yīng)激的小鼠主動(dòng)脈模型中，環(huán)丙沙星會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展得更快、更嚴(yán)重，這正是人們關(guān)注的問(wèn)題。”作者之一、貝勒醫(yī)學(xué)院外科副教授Ying H. Shen博士說(shuō)。
接下來(lái)，研究人員深入探討了環(huán)丙沙星對(duì)小鼠主動(dòng)脈的影響，以尋找抗生素作用機(jī)制的見(jiàn)解。他們得出，與用安慰劑治療的應(yīng)激小鼠的主動(dòng)脈相比，用抗生素治療的應(yīng)激小鼠的主動(dòng)脈組織顯示出更多的彈性纖維的破壞和斷裂；LOX（穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶）活性降低；參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的MMP酶活性增加；以及增強(qiáng)細(xì)胞通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
進(jìn)一步地，對(duì)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的單獨(dú)實(shí)驗(yàn)顯示，持續(xù)暴露在環(huán)丙沙星下會(huì)降低LOX的表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)MMP的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在這些實(shí)驗(yàn)環(huán)境中，抗生素破壞了維持正常主動(dòng)脈功能所必需的細(xì)胞外基質(zhì)的自然過(guò)程。
改寫(xiě)用藥指導(dǎo)？
Shen說(shuō)：“我們的發(fā)現(xiàn)支持了先前回顧性臨床研究提出的擔(dān)憂，并建議在主動(dòng)脈擴(kuò)張患者中謹(jǐn)慎使用環(huán)丙沙星和其他同類抗生素。”
“如果我們考慮在可靠的AAD模型中證明因果關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我相信我們有足夠的證據(jù)來(lái)改寫(xiě)對(duì)患有動(dòng)脈瘤或有動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)的人使用氟喹諾酮抗生素的指導(dǎo)方針。我希望這些指導(dǎo)方針能在短時(shí)間內(nèi)改變。” LeMaire總結(jié)。
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