每一款新藥的問(wèn)世，都離不開(kāi)對(duì)疾病機(jī)理的深度認(rèn)識(shí)。我們知道，當(dāng)下絕大部分的新藥靶點(diǎn)都是蛋白質(zhì)，但并不是所有的蛋白質(zhì)都能成為藥物分子所針對(duì)的對(duì)象——限于技術(shù)能力，對(duì)于那些無(wú)法通過(guò)藥物針對(duì)的蛋白，我們只能無(wú)奈地給它們加上“不可成藥”的標(biāo)簽。
最近，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表的一項(xiàng)研究，則讓一類原本“不可成藥”的重要蛋白摘掉了這個(gè)標(biāo)簽。不少研究人員指出，該發(fā)現(xiàn)有望在全新的領(lǐng)域帶來(lái)尋找新藥的浪潮。
這一類蛋白叫做磷酸酶，在細(xì)胞的信號(hào)通路中起到了關(guān)鍵的作用。在這些通路里，蛋白質(zhì)的“磷酸化”就好像是一個(gè)開(kāi)關(guān)，決定了通路的開(kāi)啟與關(guān)閉，這離不開(kāi)蛋白質(zhì)上對(duì)磷酸基團(tuán)的添加與清除。前者是一種叫做“激酶”的蛋白質(zhì)的工作，后者則是磷酸酶的工作范疇。
▲本研究的通訊作者Anne Bertolotti博士（圖片來(lái)源：MRC Laboratory of Molecular Biology）
“靶向激酶像是靶向油門(mén)，而靶向磷酸酶則像是靶向剎車。通過(guò)抑制磷酸酶，我們有望能延長(zhǎng)信號(hào)通路的活躍時(shí)間。這可能在細(xì)胞里用更為安全的方法改變信號(hào)通路，并協(xié)助帶來(lái)副作用更小的新藥。” 該研究的通訊作者Anne Bertolotti博士說(shuō)道。
但靶向激酶和靶向磷酸酶，是截然不同的兩種工作：激酶的種類有很多，且來(lái)自不同的蛋白家族。因此，它們各自具有一些獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，容易被藥物分子逐個(gè)擊破。磷酸酶則不同——人體中大約有200多種磷酸酶，但他們的結(jié)構(gòu)都非常接近。也就是說(shuō)，抑制一種磷酸酶的藥物分子，也有可能會(huì)對(duì)其他磷酸酶產(chǎn)生抑制的效果。這樣的藥物分子會(huì)帶來(lái)極其嚴(yán)重的副作用，甚至?xí)斐杉?xì)胞死亡。
也正是因?yàn)檫@樣，磷酸酶才被認(rèn)為不具有“可成藥性”。
▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
但英國(guó)劍橋MRC實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們則決心挑戰(zhàn)這個(gè)難題。他們開(kāi)發(fā)了一種“表面等離子體共振”平臺(tái)，期望通過(guò)其強(qiáng)大的檢測(cè)能力，篩選出能特異性抑制某個(gè)磷酸酶的小分子。隨后，研究人員們會(huì)把篩選出的小分子在細(xì)胞與動(dòng)物中進(jìn)行后續(xù)的測(cè)試，驗(yàn)證它的成藥潛力。
在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們首先針對(duì)的是一種叫做PPP1R15B（下稱R15B）的特殊磷酸酶。通過(guò)篩選，他們找到了一種叫做Raphin1的分子。后續(xù)研究表明，它只會(huì)抑制R15B，卻不會(huì)抑制關(guān)系緊密的R15A，證實(shí)了這款分子的特異性。
▲在亨廷頓病的小鼠模型中，疾病相關(guān)的亨廷頓蛋白（綠色）有著大量積累（圖片來(lái)源：Krzyzosiak et al./ Cell）
而在亨廷頓病的小鼠模型中，這支團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步檢驗(yàn)了這款磷酸酶抑制劑的治療潛力。他們發(fā)現(xiàn)，Raphin1通過(guò)口服，能穿透血腦屏障，在小鼠的神經(jīng)元里減少疾病相關(guān)蛋白的積聚。研究人員們說(shuō)，這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)抑制這款磷酸酶，細(xì)胞內(nèi)的生理活動(dòng)有所放緩，這給了它們更多的時(shí)間去清除有害的蛋白質(zhì)。
▲這款磷酸酶抑制劑，顯著減少了亨廷頓蛋白（綠色）積聚（圖片來(lái)源：Krzyzosiak et al./ Cell）
“幾十年來(lái)，我們都無(wú)法選擇性地靶向磷酸酶，對(duì)于這些蛋白的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于激酶。磷酸酶也往往被認(rèn)為是‘不可成藥’，”Bertolotti博士說(shuō)道：“我們的新系統(tǒng)只是邁出的第一步，我們希望通過(guò)解決這一問(wèn)題，我們能促進(jìn)磷酸酶領(lǐng)域的研究，激勵(lì)新藥開(kāi)發(fā)。”
我們期待這項(xiàng)研究能為磷酸酶的新藥研發(fā)帶來(lái)變革，讓更多新藥問(wèn)世，造?；颊?！
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