癌細(xì)胞對人體的利用，簡直到了極致。
它們可以讓腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞為癌細(xì)胞供能、解毒，以應(yīng)對腫瘤里面的惡劣環(huán)境[1]；它們還會利用巨噬細(xì)胞，幫助癌細(xì)胞發(fā)生超早期的轉(zhuǎn)移[2]；有些癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的時候，會帶上具核梭桿菌等微生物一起走，而這些細(xì)菌會幫助癌細(xì)胞在體內(nèi)其他位置安家落戶[3]。
從生長到轉(zhuǎn)移到安家落戶，可以說是一條龍的利用了。能利用得這么溜，難怪癌癥那么難治。
近日，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院——布列根和婦女醫(yī)院——的Khalid Shah研究團(tuán)隊，給惡性腫瘤回敬了一個大禮。他們用CRISPR基因編輯技術(shù)，把癌細(xì)胞改造成抗癌殺手，利用癌細(xì)胞的“歸巢”特點，直搗黃龍。
改造后的癌細(xì)胞殺手，能殺遍全身所有腫瘤，無論是復(fù)發(fā)的原發(fā)病灶，還是轉(zhuǎn)移到其他地方的轉(zhuǎn)移病灶。在完成任務(wù)之后，一旦接收到研究人員的“自殺”指令，就集體自殺。他們的這一重要研究成果發(fā)表在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上[4]。
Khalid Shah
癌細(xì)胞終于被人類利用了。
科學(xué)家之所以會想到利用癌細(xì)胞，一個很重要的原因是，癌細(xì)胞是腫瘤的主角，它在腫瘤里面的一舉一動，不會受到限制。
當(dāng)前免疫治療開展的如火如荼，但實際上受益的群體非常小。一個主要原因就是，腫瘤微環(huán)境非常強(qiáng)大，被打壓的免疫細(xì)胞沒那么容易激活，殺手CAR-T想進(jìn)入腫瘤也沒那么容易。
早在4年前，Shah團(tuán)隊就開始尋找一個更適合打入癌細(xì)胞內(nèi)部的藥物“載體”，或者我們姑且叫它殺手吧。
找來找去，確實找不到非常理想的。不過，他們很快發(fā)現(xiàn)，原來自己在“騎驢找驢”：癌細(xì)胞不就是打入腫瘤內(nèi)部，且不受腫瘤抑制的最理想候選“殺手”么？
科學(xué)家靈光一閃，腫瘤就要慘了。
把癌細(xì)胞定位“殺手”候選人之后，他們面臨著三個問題。第一，被改造的癌細(xì)胞拿什么回去“大義滅親”；第二，即使被改造，它還是個癌細(xì)胞，如何保證它不作惡；第三，在消滅腫瘤之前，如何保證它的安全。
有了三個明確的問題，事情就變得非常好辦了。
首先他們篩選到了一個可以與多種癌細(xì)胞表面特定受體結(jié)合，且能誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的配體分子。這就有了殺傷性武器。
然后在實驗室找了一種表面沒有這種死亡受體的癌細(xì)胞（保證殺手自身安全，不被自己產(chǎn)生的配體殺死），把能誘導(dǎo)死亡的配體分子基因轉(zhuǎn)到這個細(xì)胞。
這樣一來，癌細(xì)胞“大義滅親”的工具有了，而且也保證了自己不被傷害。接下來，要解決的問題就是讓癌細(xì)胞“大義滅親”之后，乖乖自殺。
于是，研究人員又給殺手癌細(xì)胞轉(zhuǎn)進(jìn)去一個基因，這個基因能合成一種前藥轉(zhuǎn)化酶，可以把GCV（ganciclovir）轉(zhuǎn)化成清除癌細(xì)胞的藥物。
至此，三個關(guān)鍵問題都解決了。研究人員找到了惡性程度非常高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模式小鼠做研究。將改造好的殺手癌細(xì)胞注射到小鼠腫瘤內(nèi)之后，小鼠的腫瘤消退，再用GCV處理之后，小鼠存活時間大幅延長。
注射殺手癌細(xì)胞，并注射GCV的模式小鼠生存時間延長
真的起效了。
沒高興多久，他們又遇到了新的問題。由于利用的是實驗室里現(xiàn)成的細(xì)胞株系，每次治療之前都要做配型，只有成功配型的才能治療。否則會導(dǎo)致強(qiáng)烈的排異反應(yīng)。還有個問題是，即使配型成功，對于那些有很多轉(zhuǎn)移灶的個體，僅靠往腫瘤里注射殺手癌細(xì)胞似乎也不現(xiàn)實。
好在12年前紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Joan Massague教授提出的一個顛覆性的假說，讓他們看到了這個療法更廣闊的天地。
Joan Massague
如文章開頭所言，癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移過程是非常復(fù)雜的。即便如此，學(xué)界還是把這兩個過程模式化了。如下圖所示，科學(xué)家認(rèn)為，癌細(xì)胞的侵襲走的就是A（原發(fā)灶）和D（轉(zhuǎn)移灶）路線；而癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，走的是C路線（從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶）。
然而，Massague教授認(rèn)為，這種單向性的轉(zhuǎn)移模式（即C），不足以解釋癌癥治療中遇到的問題，以及腫瘤的很多生物特性。于是乎，他就推測，在癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，肯定還有我們不知道的路勁，例如B和E路徑，即那些已經(jīng)散播到循環(huán)系統(tǒng)中的癌細(xì)胞，又回到它的誕生地[5]。
2009年，Massague教授團(tuán)隊在《細(xì)胞》雜志發(fā)表重要文章，證實了他三年前的猜測[6]。
散播到循環(huán)系統(tǒng)的癌細(xì)胞確實可以返回到它的誕生地，例如那些轉(zhuǎn)移灶釋放的癌細(xì)胞不僅可以返回轉(zhuǎn)移灶，還可以返回到原發(fā)病灶。他們把這種現(xiàn)象叫做癌細(xì)胞的“自種植”（self--seeding）。我們可以簡單理解為癌細(xì)胞有“歸巢”特性。
本研究涉及到的兩種不同研究思路
他們還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞“歸巢”是受腫瘤微環(huán)境召喚的。而且，那些在循環(huán)系統(tǒng)中游蕩一番之后，再返回到腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞，與它誕生地的癌細(xì)胞已經(jīng)有很大差異了。“歸巢”的那些癌細(xì)胞會分泌一些物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的生長、血管的形成等。
甚至有科學(xué)家認(rèn)為，將癌細(xì)胞散播到循環(huán)系統(tǒng)然后召回，實際上是腫瘤篩選更強(qiáng)癌細(xì)胞的過程。
乳腺癌、黑色素瘤和腸癌中的“歸巢”現(xiàn)象
讓Shah團(tuán)隊眼前一亮的，正是癌細(xì)胞的“歸巢”特性。
如果體內(nèi)的細(xì)胞自己能被召喚回去，那只需從患者體內(nèi)獲取癌細(xì)胞，改造后注射到循環(huán)系統(tǒng)中即可。這樣不僅可以打擊原發(fā)病灶，還可以把轉(zhuǎn)移灶也都一起端了。
接下來的實驗，基本是重復(fù)前面的工作。不同的是，首先要從患病個體體內(nèi)獲取癌細(xì)胞并培養(yǎng)。還要用CRISPR基因編輯技術(shù)敲掉癌細(xì)胞的死亡受體基因。剩下的都是一樣的了。
研究人員在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了測試。效果和之前的如出一轍。無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，都受到殺手癌細(xì)胞的打擊，小鼠的腫瘤縮小，存活時間延長。
被改造的癌細(xì)胞釋放誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的配體，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡
讓研究人員感到欣慰的是，那些對死亡配體不敏感的癌細(xì)胞，也會被殺手癌細(xì)胞干掉。只是過程有那么些慘烈。
研究人員在殺手癌細(xì)胞“大義滅親”結(jié)束之后，會給模式小鼠注射前藥GCV，在殺手癌細(xì)胞產(chǎn)生的代謝酶的作用下，GCV會清除癌細(xì)胞。由于旁觀者效應(yīng)，那些身處殺手癌細(xì)胞周圍，且對死亡配體不敏感的癌細(xì)胞，也會被殺滅。
總的來說，Shah團(tuán)隊的研究給癌癥的細(xì)胞治療帶來了新的思考方式。不過，這個新方法確實有點兒大膽，首先他們改造的是癌細(xì)胞，而且最后是把活的癌細(xì)胞再注射到接受治療的個體體內(nèi)，有二次致癌風(fēng)險；其次，本研究中使用的CRISPR基因編輯技術(shù)，通往臨床的道路也不是那么平坦。
實際上Shah很清楚，實驗性的癌癥療法，最終能獲得FDA批準(zhǔn)的，不到5%[7]。但這并不妨礙Shah團(tuán)隊的嘗試，因為他們在論文提交之后的一年里，他們又取得了很多讓人興奮的研究成果。據(jù)悉，他們正在計劃啟動一家創(chuàng)業(yè)公司，推動他們的這項研究成果走向臨床[8]。
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