喜訊，8月11日，alnylam pharmaceuticals公司宣布其研發(fā)的RNAi療法藥物Onpattro (patisiran)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷，也稱家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）。這意味著Onpattro成為FDA批準(zhǔn)的第一款用于治療hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病的藥物、美國上市的首款RNAi療法藥物。
關(guān)于hATTR
hATTR是一種罕見的進(jìn)展性、系統(tǒng)性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，該病由于轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR，一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）淀粉樣變性導(dǎo)致三級結(jié)構(gòu)折疊出錯，引起變性蛋白在全身多個器官和組織（包括周圍神經(jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎 臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓）中聚集、沉淀，不僅干擾其功能，而且會導(dǎo)致感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)功能障礙。hATTR患者常表現(xiàn)混合表型，并經(jīng)歷多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病的重疊癥狀。該病診出率很低，不到1%。全球大約有5000名hATTR患者，這些患者一般在癥狀發(fā)作的3-15年內(nèi)就會死亡。
目前hATTR治療方法有限,迫切需要有新型療法延緩或者逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。TTR穩(wěn)定藥物,如二氟尼柳和氯苯唑酸可延緩神經(jīng)病變的進(jìn)展,但對心肌病變是否有效仍有待進(jìn)一步研究。而清除已形成淀粉樣物質(zhì)的藥物(多西環(huán)素/?；切苋パ跄懰岷涂寡宓矸蹣游镔|(zhì)P抗體)在早期研發(fā)階段?；虺聊?如反義寡核苷酸和小干擾RNA)技術(shù)雖初步顯示能持續(xù)顯著抑制突變和野生TTR合成,但多處在臨床試驗階段。在此之前獲批的hATTR藥物有輝瑞的TTR穩(wěn)定劑Vyndaqel（tafamidis）和美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals的反義核苷酸藥物Tegsedi（inotersen），但這些藥物都未在美國批準(zhǔn)上市。目前hATTR藥物的研發(fā)情況見下圖：
何為RNAi療法
RNAi即RNA干擾（RNA interference），一種通過雙鏈RNA對基因進(jìn)行沉默的方法。最初發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象的是兩位植物學(xué)家，他們發(fā)現(xiàn)在矮牽?；ㄖ?，過量表達(dá)查爾酮合成酶（花青素合成通路里的一種限速酶）會使矮牽牛花的顏色變淺，當(dāng)時他們就猜測從體外引入RNA會對具有同源序列的基因產(chǎn)生"沉默"， 但他們一直沒有把這個發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實際應(yīng)用的技術(shù)。直到1998年Fire教授與Mello教授發(fā)現(xiàn)在線蟲里只有注射與基因序列一致，或是高度接近的雙鏈RNA，才能有效地對基因產(chǎn)生沉默，這才使RNAi技術(shù)在基礎(chǔ)科研中得到廣泛應(yīng)用，并用于研究基因的功能，這種發(fā)現(xiàn)也是他們獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
但RNAi藥物選擇性、穩(wěn)定性、免疫原性、過膜性、大規(guī)模生產(chǎn)等傳統(tǒng)藥物不怎么常遇到的技術(shù)障礙、以及衍生的遞送、安全性等挑戰(zhàn)使是RNAi技術(shù)的研發(fā)困難重重，直到2010年該公司研究發(fā)現(xiàn)利用基于配體的技術(shù)能實現(xiàn)對RNAi療法靶向遞送，才使RNAi技術(shù)看到一絲曙光。
Onpattro獲批的基礎(chǔ)
Onpattro是一種靶向TTR的RNAi療法藥物，它可以通過靶向和沉默特定信使RNA來阻礙TTR蛋白生成，從而降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。此次獲批是基于一項名為APOLLO的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的全球性3期臨床研究。該研究旨在評估Onpattro在hATTR淀粉樣變癥患者中的有效性和安全性，覆蓋了全球19個國家的44個研究地點(diǎn)，共招募225名hATTR多發(fā)性神經(jīng)病變淀粉樣變患者，試驗中患者按2:1的比例隨機(jī)分到Onpattro治療組和安慰劑對照組，在18個月內(nèi)Onpattro治療組患者每三周靜脈注射0.3 mg/kg patisiran。該試驗主要終點(diǎn)是18個月內(nèi)修正神經(jīng)病變損害評分(mNIS + 7)從基線的變化（mNIS + 7是一個神經(jīng)損傷的綜合測量，評估感覺運(yùn)動能力、神經(jīng)傳導(dǎo)、反射和自主功能）。次要終點(diǎn)是Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評分以及機(jī)械力量(NIS-W)、殘疾(R-ODS)、步速(10米步行測試)、營養(yǎng)狀況(mBMI)和自主癥狀(COMPASS-31)。探索性終點(diǎn)包括有心臟介入患者的心臟測量，以及測量皮膚淀粉樣負(fù)荷和神經(jīng)纖維密度的皮膚活組織檢查。
最終試驗結(jié)果顯示：在18個月期間內(nèi)，與安慰劑對照組相比，Onpattro治療組患者在多發(fā)性神經(jīng)病變測量方面有更好的結(jié)果，而且在行走、營養(yǎng)狀況和進(jìn)行日?；顒幽芰Φ脑u估中也有更高的得分，并且試驗組和安慰劑組有類似比例的不良事件(AEs)(分別為96.6%和97.4%)和嚴(yán)重不良事件（SAEs）(分別為36.5%和40.3%)。
此次Onpattro獲批，不僅彌補(bǔ)了美國hATTR市場的空白，而且也開創(chuàng)了hATTR治療的新療法。同時alnylam pharmaceuticals公司宣布將繼續(xù)對Onpattro進(jìn)行研究，以期將其應(yīng)用于心臟損傷的hATTR病人。
參考資料：
[1] FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease, Retrieved August 10, 2018, from https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm616518.htm
[2] Alnylam Pharmaceuticals, Retrieved August 10, 2018, from http://www.alnylam.com/
作者簡介：Dopine，注冊執(zhí)業(yè)藥師，河南省藥學(xué)會會員，就職于河南省某三級甲等醫(yī)院PIVAS，精于臨床藥學(xué)服務(wù)，專注臨床用藥安全和不合理用藥。對國內(nèi)外醫(yī)藥審評審批政策，研發(fā)動態(tài)，新藥注冊審批等長期關(guān)注。
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