自從2014年第一款PD-(L)1抗體被美國FDA批準后，目前已經(jīng)有五款PD-(L)1抗體先后上市，其中兩款于今年獲得中國CDE批準上市。PD-(L)1抗體以其廣譜的適應癥和在某些癌癥中較高的有效率已經(jīng)從眾多抗癌藥中脫穎而出，PD-(L)1分子也當之無愧的成為目前最耀眼的明星分子，無論是研究人員，還是投資機構(gòu)都對其愛不釋手。盡管PD-(L)1抗體已經(jīng)屹立于腫瘤治療的舞臺中央，然而，仍有很大一部分病人從這種治療中不能獲益，并且一部分病人在反應后會復發(fā)。為了克服這種耐受現(xiàn)象，目前涌現(xiàn)了眾多盲目的、隨機的與PD-(L)1抗體組合的聯(lián)合療法，但是，這些聯(lián)合療法之間是分離的、缺乏協(xié)同的。PD-(L)1抗體也許具有“前無古人，后無來者”的光環(huán)，但PD-(L)1抗體并非萬能藥，我們在追“星”逐“利”的同時，還應該保持理智。本文將從PD-(L)1抗體的有效率、副作用、耐受機制和聯(lián)合療法等方面剖析該類藥物，避免大家管中窺豹。
1.PD-(L)1抗體的有效率
目前已經(jīng)有五款PD-(L)1抗體獲得FDA批準用于13種適應癥的治療。根據(jù)PD-(L)1抗體針對獲批適應癥產(chǎn)生的反應率，可將適應癥分為兩種類型：高反應率和中等反應率（表1）。表現(xiàn)高反應率的適應癥類型包括：霍奇金淋巴瘤，促纖維增生性黑色素瘤，梅克爾細胞癌，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的癌癥，它們的反應率為50~90%。導致這些適應癥表現(xiàn)高反應率的主要驅(qū)動因素分別是：PDJ擴增子，慢性日照引起的突變，梅克爾細胞病毒，錯配修復缺陷引起的突變。表現(xiàn)中等反應率的適應癥類型包括：皮膚黑色素瘤，非小細胞肺癌，頭頸癌，胃食管癌，尿路上皮癌，腎細胞癌，肝癌，宮頸癌和縱膈型大B細胞淋巴瘤。這些適應癥大都是致癌物質(zhì)誘導的癌癥類型，其中皮膚黑色素瘤是由間歇性的皮膚暴曬引起，許多癌癥如非小細胞肺癌、頭頸癌、胃食管癌、尿路上皮癌與吸煙有關。另外四種類型肝癌、宮頸癌、腎細胞癌、縱膈型大B細胞淋巴瘤反應的主要驅(qū)動因素分別是：肝炎病毒感染、HPV感染、高頻率的插入和缺失突變、PD-L1高表達。
2.PD-(L)1抗體的副作用
PD-(L)1抗體總體的副作用是遠小于化療的，大概有10~15%的**需要進行醫(yī)療干預。大多數(shù)使用PD-(L)1抗體治療的病人沒有表現(xiàn)出超過安慰劑的**，而且與治療相關的死亡非常少見。非常少的病人（~5%）由于**終止治療。15~20%的病人最常見的與治療相關的不良反應是：腹瀉、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢（圖1）。在較小比例的病人中，**更嚴重并且具有一些內(nèi)分泌病變，這些病人中，免疫系統(tǒng)會浸潤一個分泌激素的腺體，導致永久性功能紊亂（需要終身激素替代治療），例如甲狀腺紊亂（10~15%），下垂體炎、腎上腺紊亂（1~3%）和1型糖尿?。?%）。嚴重的內(nèi)臟器官炎癥**盡管不常見（~1%），但是能夠影響任何器官，包括腦（腦?。?，腦膜（腦膜炎），肺（肺炎），心臟（心肌炎），胃腸道（食管炎，結(jié)腸炎），肝 臟（肝炎），腎 臟（腎炎），除了肌肉（肌肉炎）和關節(jié)（關節(jié)炎），這些**是致命的。
3.PD-(L)1抗體的耐受機制
盡管晚期癌癥病人使用PD-(L)1抗體治療后能夠出現(xiàn)意想不到的腫瘤消退和長期的存活益處，然而很大一部分病人從這種治療中不能獲益，并且一部分病人在反應后會復發(fā)。PD-L1/PD-1通路通過 “適應性抵抗”使腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊，該學說認為，只有腫瘤細胞表面上表達PD-L1分子，并且腫瘤組織中具有浸潤的淋巴細胞，PD-L1/PD-1通路才能介導“適應性抵抗”，抑制T細胞的增殖和活化，致使腫瘤免于T細胞攻擊?；谠搶W說，被譽為“現(xiàn)代腫瘤免疫治療之父”的耶魯大學陳列平教授將對PD-(L)1抗體耐受的腫瘤細胞歸納為三種類型（圖2）：
（i）靶標缺失性耐受：這些腫瘤不表達PD-L1，或者有PD-L1但沒有腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，缺乏PD-1），這種腫瘤對PD-(L)1抗體治療不可能有效果，明顯有其他逃逸機制在起作用；圖2中腫瘤微環(huán)境為I、III、IV型的病人屬于此類；根據(jù)黑色素瘤和肺癌的數(shù)據(jù)，60%~80%的實體瘤也許存在這類耐受，因此代表了未來腫瘤免疫治療的主要挑戰(zhàn)；
（ii）原發(fā)性耐受：這類腫瘤表達PD-L1，而且微環(huán)境中有腫瘤浸潤淋巴細胞，但此類病人對PD-(L)1抗體治療沒有反應；這一類病人很少；
（iii）獲得性耐受：這類腫瘤表達PD-L1，而且微環(huán)境中有腫瘤浸潤淋巴細胞，病人對PD-(L)1抗體再治療也無效。
4.PD-(L)1抗體的聯(lián)合療法
為了提高PD-(L)1抗體的有效率，目前涌現(xiàn)了大量的與PD-(L)1抗體組合的聯(lián)合療法。截至2017年9月，全球共有約160個抗PD-1/L1品種在開發(fā)中，涉及1502項臨床試驗，其中1105個是組合療法。這1105項聯(lián)合療法是將抗PD-1/L1藥物與其他腫瘤免疫療法、靶向治療、化學療法、放化療相結(jié)合。值得注意的是，其中49個聯(lián)合試驗正式測試尚未獲得批準的品種，而大多數(shù)聯(lián)合試驗則集中在五個已批準的藥物上。通過對1105種聯(lián)合療法進行深入分析，可發(fā)現(xiàn)如下特點：
（i）過去5年新的抗PD-1/L1聯(lián)合試驗快速增加，僅在2017一年中，就啟動了469項新研究，涉及病人人數(shù)52539例（圖3）；
（ii）針對165個不同靶點的其他藥物正在與抗PD-1/L1藥物聯(lián)合使用，這些靶點之間具有很高的重復性（圖4）。例如，在與抗PD-1/L1藥物聯(lián)合使用的方案中，抗CTLA-4藥物和化療是最多的兩類，分別有251和170項研究。這也許是由于臨床前的證據(jù)顯示聯(lián)合會出現(xiàn)協(xié)同效應，或者是因為抗PD-1/抗CTLA-4聯(lián)合、抗PD-1/化療聯(lián)合已經(jīng)分別被批準治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌。然而，是否需要251和170項研究去解決臨床相關的問題仍值得質(zhì)疑。其他比較流行的、與抗PD-1/L1藥物組合的方式是抗VEGF藥物（主要是貝伐單抗）和放化療，有些已經(jīng)顯示了臨床益處。然而，不同靶點的廣覆蓋性揭示抗PD-1/L1藥物聯(lián)合試驗是之間是分離的，缺乏協(xié)同的。
總結(jié)：只有腫瘤細胞表面上表達PD-L1分子，并且腫瘤組織中具有浸潤的淋巴細胞，這類病人才有可能對PD-(L)1抗體響應。為了克服PD-(L)1抗體的耐受現(xiàn)象，提高其有效率，目前出現(xiàn)了大量的與PD-(L)1抗體組合的聯(lián)合療法，這種療法大都是隨機的、盲目的，而且這些臨床試驗之間缺乏協(xié)同。因此，在眾多的聯(lián)合療法中，只有基于PD-(L)1抗體耐受機制設計的臨床試驗才更有可能成功，開發(fā)聯(lián)合療法的公司，只有取得顯著的臨床結(jié)果才能獲得監(jiān)管部門優(yōu)先審批的權(quán)利，盡快獲批上市，搶占商機。
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