前幾天，我們介紹了FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士關(guān)于臨床試驗(yàn)改革的最新講話。講話中，Gottlieb博士提到將推動(dòng)無縫臨床試驗(yàn)的開展，以求加快新藥上市的步伐。也正如其講話中提到的那樣，F(xiàn)DA日前出臺(tái)了一項(xiàng)關(guān)于“first-in-human”臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性文件，征求多方意見。在這個(gè)文件中，我們得以一睹FDA對(duì)于臨床試驗(yàn)改革的具體設(shè)想。

       新型臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

       在我們熟知的臨床試驗(yàn)階段中，1期臨床試驗(yàn)的目的是確認(rèn)在人體內(nèi)，某款在研新藥的藥代動(dòng)力學(xué)情況，以及和劑量上升有關(guān)的副作用。如果可能的話，獲得早期療效的證據(jù)也是好的。因此在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與進(jìn)行上，我們需要確保獲得關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)的足夠信息，才能指導(dǎo)后續(xù)設(shè)置嚴(yán)格對(duì)照、檢測(cè)安全性與療效的臨床試驗(yàn)。一般來說，1期臨床試驗(yàn)招募的患者數(shù)目在20-80名左右。

       而在本次指南中，F(xiàn)DA提出了一個(gè)叫做FIH多擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)（FIH Multiple Expansion Cohort Trials）的概念。根據(jù)FDA的定義，這是指一類first-in-human（即FIH）的臨床試驗(yàn)，且使用起始劑量遞增的單一方案。此外，它還需要包括3個(gè)或以上的額外患者隊(duì)列，每一個(gè)隊(duì)列都應(yīng)有具體的研究目標(biāo)。這些目標(biāo)可以包括對(duì)抗腫瘤活性的評(píng)估、在特定人群（如老年人或兒童，或是器官功能受損的患者）內(nèi)對(duì)安全性劑量的評(píng)估、評(píng)估其他劑量、尋找和其他抗腫瘤藥組合使用的劑量、或是預(yù)估潛在生物標(biāo)志物的數(shù)值。FDA也指出，一般而言，隊(duì)列與隊(duì)列之間的療效比較并不會(huì)在計(jì)劃之內(nèi)，除非在最初的方案設(shè)計(jì)中，包含了預(yù)先設(shè)定的隨機(jī)分組與分析。

       機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)

       本次指南中提到的FIH多擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)，其目的就是為了將不同階段的臨床試驗(yàn)無縫連接，加速藥物研發(fā)。一旦獲得潛在能帶來療效的劑量信息，研究人員就可以計(jì)劃啟動(dòng)獨(dú)立的隊(duì)列，并在該隊(duì)列中進(jìn)行通常在2期臨床里才會(huì)檢驗(yàn)的臨床目標(biāo)（比如抗腫瘤療效）。FDA在文件中指出，只要有一些安全性的評(píng)估，哪怕尚未分析代謝和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，都可以開啟這些隊(duì)列。FDA指出，其目標(biāo)是“讓高度有效的藥物盡快來到患者身邊”。

       FDA也考慮到了加速流程帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)檫@些試驗(yàn)動(dòng)輒會(huì)招募成百上千人，但使用的藥物其安全性并沒有得到完全的闡明，療效也未知，因此FDA要求研究人員們建立一個(gè)全新的臨床試驗(yàn)框架，方便數(shù)據(jù)的收集，實(shí)時(shí)評(píng)估和分享新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)。這樣一來，我們就能及時(shí)知曉最新的安全性信息。通過這些措施，F(xiàn)DA期望能對(duì)患者進(jìn)行的保護(hù)，將風(fēng)險(xiǎn)降到。

       此外，F(xiàn)DA也指出，由于在新框架下，試驗(yàn)取得的數(shù)據(jù)還較為初步，因此存在錯(cuò)誤解讀的可能，這也會(huì)帶來計(jì)劃外的額外分析。舉例來說，研究人員可能被要求進(jìn)行隊(duì)列之間的比較，尋找合適的劑量，或是基于生物標(biāo)志物篩選患者群體。這些分析可能會(huì)延緩臨床開發(fā)進(jìn)程，因此也需要注意。

       隊(duì)列研究目標(biāo)的思考

       我們?cè)谇拔闹刑岬?，每一個(gè)單獨(dú)的隊(duì)列都應(yīng)有自己具體的研究目標(biāo)。根據(jù)這些研究目標(biāo)，研究人員應(yīng)當(dāng)仔細(xì)地設(shè)計(jì)其中的要點(diǎn)，這包括了具體的終點(diǎn)、數(shù)據(jù)監(jiān)管計(jì)劃、以及樣本大小等統(tǒng)計(jì)學(xué)考量。除此之外，F(xiàn)DA在本文件中還列舉了一些其他的潛在考量，供研究人員參考。

       2期臨床劑量的安全性：想要進(jìn)一步評(píng)估劑量安全性的隊(duì)列，應(yīng)當(dāng)考量從劑量上升研究中獲得的安全性與藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。如果之前出現(xiàn)了限制劑量的潛在致命**，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)擴(kuò)大之前，確認(rèn)推薦的2期臨床劑量或許是需要的。

       評(píng)估初步抗腫瘤活性：研究人員應(yīng)當(dāng)在每一個(gè)人群中都考慮潛在的藥物作用機(jī)理與風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究人員還應(yīng)當(dāng)制定好統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃，介紹如何制定樣本量、在缺乏療效的情況下中止試驗(yàn)的規(guī)則、以及如何減少患者對(duì)無效藥物的暴露。與此同時(shí)，研究人員也應(yīng)該不斷更新安全性的數(shù)據(jù)。

       評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)：這些隊(duì)列應(yīng)當(dāng)考慮的內(nèi)容包括食物帶來的效應(yīng)、器官失調(diào)的影響、以及和藥物的相互作用。

       進(jìn)一步確認(rèn)劑量：研究人員應(yīng)該考慮對(duì)兩種或以上的劑量進(jìn)行隨機(jī)分組，并給出樣本大小的選擇理由?，F(xiàn)有的安全性、活性、藥代動(dòng)力學(xué)信息也應(yīng)被包括在內(nèi)。

       發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物：研究人員應(yīng)該給出使用特定生物標(biāo)志物的理由，并使用已經(jīng)過驗(yàn)證的體外診斷（IVD）技術(shù)。同時(shí)，研究人員需要明確獲取腫瘤樣本的手段、以及后續(xù)的測(cè)試研究計(jì)劃。FDA可能會(huì)要求研究者遞交IVD的分析驗(yàn)證結(jié)果，以明確臨床試驗(yàn)的結(jié)果是否能得到解讀。

       評(píng)估藥物產(chǎn)品的變化：如果在試驗(yàn)中出現(xiàn)配方的改變，或是藥物經(jīng)歷了重要的生產(chǎn)變動(dòng)，研究人員需要附上特定的文件，以介紹他們將如何確認(rèn)藥物的質(zhì)量有沒有出現(xiàn)明顯變化。基于分析結(jié)果，F(xiàn)DA可能會(huì)建議研究人員遞交全新的IND來測(cè)試新配方。

       評(píng)估多種藥物：無論是和已獲批的藥物聯(lián)用，還是和另一款在研新藥聯(lián)用，只有兩款藥物都取得初步安全性與活性數(shù)據(jù)后，才能啟動(dòng)該隊(duì)列。此外，研究方案中也應(yīng)包括將這幾款藥物進(jìn)行聯(lián)用的理由。

       評(píng)估兒童群體中的藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性、以及活性的初步證據(jù)：如果一款新藥的機(jī)制表明它有望治療兒童癌癥，該隊(duì)列就值得認(rèn)真考慮。其中需要的信息包括具體的**監(jiān)管計(jì)劃、藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)估計(jì)劃、以及藥效學(xué)的研究目標(biāo)。

       安全性的考量

       在本文件中，F(xiàn)DA在安全性考量方面，也做了四點(diǎn)補(bǔ)充。

       第一點(diǎn)是關(guān)于安全性的監(jiān)控與報(bào)告計(jì)劃。研究者必須確保對(duì)研究有合適的監(jiān)控，并確保研究與IND中的計(jì)劃和方案一致。為了確保安全性，研究者需要建立一個(gè)系統(tǒng)的方法。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的安全問題，就需要做快速的溝通。在IND方面，也應(yīng)當(dāng)包含一個(gè)總結(jié)安全性數(shù)據(jù)的計(jì)劃。一旦發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估和遞交，以對(duì)方案中的一個(gè)或多個(gè)隊(duì)列進(jìn)行修改和調(diào)整。

       第二點(diǎn)是關(guān)于獨(dú)立的安全評(píng)估委員會(huì)。該委員會(huì)必須能根據(jù)復(fù)雜的研究方案，評(píng)估試驗(yàn)的安全性。具體來說，委員會(huì)的責(zé)任應(yīng)涵蓋對(duì)安全性報(bào)告的分析、匯總所有的副作用、以及向IND申請(qǐng)者提供方案修改的建議，減少患者風(fēng)險(xiǎn)。

       第三點(diǎn)是建立機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立的倫理委員會(huì)。只有在得到委員會(huì)的通過后，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)才能啟動(dòng)。此外，該委員會(huì)必須全程對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行審查。而為了符合審查的要求，研究人員也必須提供積累的安全性數(shù)據(jù)等信息。

       第四點(diǎn)是知情同意文件。每當(dāng)臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生新的信息，并可能會(huì)影響到患者志愿參與剩下的臨床試驗(yàn)時(shí)，必須更新患者的知情同意文件。FDA可能會(huì)要求遞交原始文件和所有的更新文件，以確保患者知情。

       方案細(xì)則和與FDA的溝通

       對(duì)于FIH多擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)，F(xiàn)DA指出其方案應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的所有元素。此外，研究人員還可以考慮是否需要更多的細(xì)節(jié)內(nèi)容，使得FDA與其他機(jī)構(gòu)（如機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)）能更好地評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)、以及單個(gè)隊(duì)列的目標(biāo)。

       FDA指出，由于在新的框架下，會(huì)出現(xiàn)短期內(nèi)的大量患者招募，因此對(duì)于患者管理可能會(huì)出現(xiàn)一定的挑戰(zhàn)。如果不能提供足夠的信息以確?；颊叩陌踩R床試驗(yàn)可能會(huì)被暫停。

       具體而言，F(xiàn)DA將方案分成兩塊進(jìn)行討論。第一塊是初始遞交的方案，如IND的遞交。除了應(yīng)有信息外，初始方案還應(yīng)包括對(duì)每個(gè)隊(duì)列采用劑量的詳細(xì)計(jì)劃，信息流的具體模式（如數(shù)據(jù)收集、分析、以及傳播），和中期安全性與療效結(jié)果遞交的計(jì)劃。

       第二塊是對(duì)現(xiàn)有方案的增補(bǔ)。它應(yīng)包括對(duì)所觀察到的副作用的詳細(xì)總結(jié)，非臨床的毒理或藥效數(shù)據(jù)，以及更新的知情同意文件。

       而為了提高溝通的效率，F(xiàn)DA也提出了幾點(diǎn)關(guān)于溝通的建議：

       研究人員必須在執(zhí)行FIH多擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)前，與FDA進(jìn)行pre-IND的會(huì)議，討論研究計(jì)劃。在最初的IND遞交時(shí)，研究人員必須明確注明該試驗(yàn)是否屬于本文件中提出的這一新類型。

       研究人員需要在遞交任何增補(bǔ)方案的48小時(shí)前，通過郵件或電話通知項(xiàng)目管理人員。

       FDA強(qiáng)烈建議研究人員們?cè)谟?jì)劃啟動(dòng)增補(bǔ)方案的30天前告知FDA，以進(jìn)行安全性審核。

       在IND遞交的30天內(nèi)，F(xiàn)DA或研究者可要求進(jìn)行電話會(huì)議，對(duì)增補(bǔ)方案進(jìn)行討論。

       總結(jié)

       正如FDA所言，該文件的目的是為“first-in-human”的臨床試驗(yàn)提供設(shè)計(jì)和指導(dǎo)原則，以求加快癌癥藥物（包括生物藥）的開發(fā)流程。總結(jié)來說，新型的臨床試驗(yàn)將包括多個(gè)同時(shí)進(jìn)行的研究隊(duì)列，每一個(gè)隊(duì)列都能回答特定的研究問題，譬如新療法的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、以及抗腫瘤活性。

       在加速新藥開發(fā)進(jìn)程的同時(shí)，F(xiàn)DA也意識(shí)到了加快流程可能帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，F(xiàn)DA制定了一系列細(xì)則，讓研究人員明確如何確保患者的安全。FDA期待該指南能為醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)界、以及公眾提供所需要的信息與建議，并成為進(jìn)一步探討的起點(diǎn)。

       我們期待在新的框架下，臨床試驗(yàn)在保障安全性的同時(shí)，其效率能得到大幅提高，早日讓更多新藥來到患者身邊。

       參考資料：

       [1] Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry, Retrieved August 14, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM616325.pdf

       [2] FDA局長(zhǎng)最新講話：臨床試驗(yàn)改革勢(shì)在必行！

       原標(biāo)題：關(guān)注！FDA發(fā)布最新臨床試驗(yàn)改革指南（草案）