CAR-T療法是癌癥免疫療法的明星方案。如何讓其更安全、適用于更多的癌癥類型？這是科學(xué)家們一直在努力的方向。近日，科學(xué)家們找到了“小車”——CARs（嵌合抗原受體）介導(dǎo)的信號強(qiáng)度會影響T細(xì)胞反應(yīng)，這一細(xì)節(jié)有望為開發(fā)下一代CAR-T提供新的線索。
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。首先，該療法需要從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，并在體外利用嵌合抗原受體（CAR）進(jìn)行修飾，使其能夠特異性識別癌細(xì)胞，最后再將改造后的T細(xì)胞擴(kuò)增、回輸至患者體內(nèi)。
雖然CAR-T療法已經(jīng)在血液癌上表現(xiàn)出巨大的潛力，但是迄今為止，科學(xué)家們依然未能徹底解析CAR-T細(xì)胞對抗癌癥的生物學(xué)途徑。他們相信，弄清楚這些通路對于研發(fā)下一代CAR-T細(xì)胞療法很重要，有望減少副作用、預(yù)防復(fù)發(fā)，以及應(yīng)用于實(shí)體瘤治療中。
8月21日，《ScienceSignaling》期刊發(fā)表了這一篇以“Phosphoproteomic analysis ofchimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitativedifferences that affect cell function”為題的研究。來自于FredHutchinson癌癥研究中心的科學(xué)家們設(shè)計了兩種不同的CARs，并比較了它們對T細(xì)胞的影響差異。他們發(fā)現(xiàn)，信號強(qiáng)度是決定T細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因素。
文章作者、免疫療法綜合研究中心主任StanleyRiddell表示：“當(dāng)我們2014年開始這項(xiàng)研究時，我們試圖了解CAR-T療法的生物學(xué)原理。”
“小車”
嵌合抗原受體“小車”是一種修飾T細(xì)胞的合成受體，位于T細(xì)胞表面的部分負(fù)責(zé)識別癌細(xì)胞，而位于T細(xì)胞內(nèi)的部分由不同的部分組成，其中包括T細(xì)胞信號單元——共刺激結(jié)構(gòu)域（a costimulatory domain）。
在最新的研究中，Stanley Riddell帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)比較由兩種最常用的共刺激結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的不同CARs——CD28、4-1BB的區(qū)別。具體而言，他們分析了這兩種不同“小車”驅(qū)動T細(xì)胞、影響T細(xì)胞行為以及對抗人類癌細(xì)胞有效性的細(xì)節(jié)。
他們發(fā)現(xiàn)，兩種類型的CARs都啟動了相同的信號通路，但是信號時間、強(qiáng)度各不相同：
1） CD28表現(xiàn)出更快、更強(qiáng)的信號活動，而4-1BB則相對更慢、更溫和。隨后，研究人員以患有淋巴瘤的小鼠為模型證實(shí)，修飾有4-1BB的T細(xì)胞在清除癌細(xì)胞上效率更高。
2） T細(xì)胞中一種信號蛋白Lck會調(diào)控CD28 CAR-T小標(biāo)的信號強(qiáng)度。這意味著，科學(xué)家們可以通過操縱這一蛋白來控制CD28的反應(yīng)。
3） 4-1BB CAR-T細(xì)胞會表達(dá)更多與T細(xì)胞記憶相關(guān)的基因。這表明，4-1BB CAR信號可能有助于延長T細(xì)胞壽命并維持其抗癌作用。
與信號強(qiáng)度較低的CAR-T細(xì)胞（中間一列）相比，信號強(qiáng)度較強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞（右列，紅色）對小鼠淋巴瘤細(xì)胞的作用較弱。（圖片來源：A.I.Salter et al., Science Signaling）
研究意義
文章第一作者、醫(yī)學(xué)博士Alex Salter表示：“人們對于T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞很感興趣，但是對于CARs對T細(xì)胞的指示卻知之甚少。我們希望弄清楚CARs是如何向T細(xì)胞傳遞指令的。”
“結(jié)果表明，不同的CAR有不同的用途。CD28更快、更強(qiáng)的反應(yīng)可能對某些癌有力，而反應(yīng)較慢卻更持久的4-1BB則可能對其他癌癥有效。” Alex Salter解釋道。
通過質(zhì)譜分析方法，研究團(tuán)隊(duì)對T細(xì)胞信號傳導(dǎo)中所涉及的蛋白質(zhì)進(jìn)行了全面的分析。“我們希望借此開發(fā)一套針對T細(xì)胞信號傳導(dǎo)中磷酸化蛋白的靶向檢測，從而推進(jìn)免疫治療的發(fā)展，為患者開發(fā)出更有效的CAR-T細(xì)胞療法。” Stanley Riddell表示道。
研究人員強(qiáng)調(diào)，他們的發(fā)現(xiàn)并不意味著某一種CAR相比于其他更好，但是卻可以解釋為什么一些患者無法受益于對其他患者有效的CAR-T療法，為什么一些患者會表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用，為什么一些患者會在治療之后癌癥復(fù)發(fā)……
下一步，F(xiàn)red Hutch團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)探索如何設(shè)計下一代“小車”。
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