CAR-T細胞療法通過重新編程病人體內的T細胞來抗擊癌癥，已經(jīng)在一些對其它治療方法無望的血液癌病人身上顯示出了巨大的希望，但卻無法證明其在實體瘤中的價值（推薦閱讀：改善CAR-T細胞療法在實體瘤應用中療效策略一覽）。但是到目前為止，其潛在的抗癌反應生物信號通路還沒有進行一項徹底的研究。了解這些信號通路對于減少副作用，預防治療后的復發(fā)，以及設計下代的CAR-T細胞療法都非常重要，并使CAR-T對更為常見的癌癥有效，如實體瘤。
8月21日，來自Fred Hutchinson癌癥研究中心的研究人員在《 Science Signaling》上發(fā)表了一篇題為"Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function"的文章，首次研究比較了兩種不同CAR設計(CD28/CD3ζ和4-1BB/CD3ζ) 的T細胞信號模式。
過去幾年，CAR-T在免疫治療領域的高度關注已經(jīng)成為癌癥治療的新支柱,大量的臨床實驗正在測試CAR-T細胞療法在各種癌癥中的療效。該論文的第一作者和免疫療法綜合研究中心主任Dr. Stanley Riddell說, "當我們在2014年開始這項研究時，我們試圖了解CAR-T細胞療法的生物學原理?，F(xiàn)在我們更清楚地了解它是如何工作的，我們對如何改進這種新療法有了新的認識，這對設計針對更多類型的癌癥，包括實體瘤，都是至關重要的。"
CARs是一種合成的受體，被設計在T細胞中。從T細胞中伸出的那部分，可以識別健康細胞中的癌細胞。在T細胞內的CAR-T的部件有不同的組件。其中有一個T細胞信號單位，叫做共刺激結構域，是這篇論文感興趣的部分。
圖1：CAR-T結構示意圖，箭頭所指為此paper研究對象。
在他們的研究中，研究人員研究了用兩個最常用的共刺激結構域構建的CAR-T之間的區(qū)別。具體來說，他們研究了CD28和4-1BB的CAR-T如何在實驗室的培養(yǎng)皿和小鼠中利用T細胞來殺傷腫瘤，以及它們如何影響T細胞的行為和有效性。
第一作者、醫(yī)學博士Alex Salter說："人們對將T細胞靶向治療癌癥有很多興趣，但人們對CAR-T給T細胞的指令知之甚少，我想研究這些CAR-T是如何向T細胞傳遞指令的。"
研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種類型的CAR-T起初引起的信號通路是相同的，但信號的時間和強度各不相同，CD28 CAR設計顯示出更快、更強的活動，而4-1BB CAR設計的激活速度較慢。在小鼠淋巴瘤模型中進一步的測試表明，4-1BB CAR在清除癌細胞方面更有效。
研究人員還發(fā)現(xiàn)：
在CD28 CAR設計中，T細胞中的信號蛋白Lck調節(jié)T細胞反應的強度，研究人員可以操縱它來微調CD28 CAR的反應。
4-1BB CAR-T細胞顯示出與T細胞記憶相關的更多的基因表達，這表明4-1BB CAR-T可能會產(chǎn)生可以活得更久并維持其抗癌效果的T細胞。
"我們的研究結果表明，不同的CAR-T設計可以用于不同的目的，"Salter說。"CD28 CAR-T更快、更強的反應可能會使某些癌癥受益，而慢速、更持久的4-1BB CAR-T可能會讓其它類型腫瘤患者受益。" 研究人員警告說,他們的發(fā)現(xiàn)并不意味著一種CAR比另一種治療效果好,但是這種結果確實支持了CAR-T的臨床結果,為什么有些病人臨床中出現(xiàn)較強的副作用,為什么有些病人出現(xiàn)治療后復發(fā)的現(xiàn)象。
Science Signaling的這篇文章是首次使用質譜法（MS）對T細胞信號中涉及到的蛋白質進行全面的分析，來測量與臨床相關的T細胞中如何激活成千上萬的蛋白質來執(zhí)行T細胞功能。研究者希望通過開發(fā)一套針對T細胞信號傳導磷蛋白的新方法，幫助推進免疫療法領域，為患者開發(fā)更有效的CAR-T細胞療法。這些分析將補充實驗室開發(fā)的其他化驗方法，以量化影響腫瘤免疫系統(tǒng)功能的蛋白質。
目前，F(xiàn)red Hutch團隊正正在利用MS監(jiān)測多種反應，利用這種獨特的技術，更快地研究下一代CAR-T設計,提高CAR-T的臨床效果并降低副作用。
參考來源：
1.https://eurekalert.org
2. Salter et al., Sci. Signal. 11, eaat6753 (2018)
筆者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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