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今天輝瑞在歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)和NEJM同時(shí)公布了其小分子ATTR藥物tafamidis的一個(gè)三期臨床試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果。這個(gè)名叫ATTR-ACT的三期臨床招募441位患者，比較20毫克、80毫克兩個(gè)劑量與安慰劑對(duì)全因死亡和心血管住院率影響。結(jié)果用藥30周用藥組（兩個(gè)劑量合并統(tǒng)計(jì)）比安慰劑降低30%死亡率（包括真正死亡、心臟移植、和人工心臟）、降低32%心臟病住院率。這雖然是個(gè)非常陽(yáng)性的結(jié)果，但其中有不少細(xì)節(jié)令投資者認(rèn)為ATTR領(lǐng)域的爭(zhēng)奪還遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束，Alnylam已經(jīng)上市的RNAi藥物Onpattro、甚至Ionis的ASO藥物inotersen可能最后占上風(fēng)。今天輝瑞股票下滑2%，ALNY上揚(yáng)16%， IONIS上揚(yáng)8%。
藥源解析
據(jù)專家預(yù)測(cè)Tafamidis的峰值銷售為6億美元，今天投資者在三期結(jié)果陽(yáng)性情況下仍然令輝瑞市值損失2%（約50億美元）有點(diǎn)不夠矜持。而ALNY在這個(gè)領(lǐng)域無(wú)論誰(shuí)家有喜事他家都股票上揚(yáng)也說(shuō)明Onpattro確實(shí)比較堅(jiān)挺。去年inotersen的NEURO-TTR三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)、二級(jí)終點(diǎn)那天ALNY也上揚(yáng)16%。但今天IONIS搭順風(fēng)車也漲了8%。
ATTR可大概分成兩類。一種是遺傳性ATTR（hATTR），是因?yàn)檗D(zhuǎn)甲狀腺素（TTR，一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）變異導(dǎo)致三級(jí)結(jié)構(gòu)折疊出錯(cuò)，引起變性蛋白在組織蓄積。另一種是老年性ATTR （SSA），即雖然TTR 無(wú)變異但也可能因蛋白年久失修而無(wú)法形成足夠穩(wěn)定的功能性四聚體。這是一種更常見(jiàn)的類型，檢出率很低、所以潛在市場(chǎng)更大。ATTR主要有兩類臨床表現(xiàn)，即心臟損傷和神經(jīng)損傷。ALNY的Onpattro在美國(guó)的適應(yīng)癥是相對(duì)罕見(jiàn)的hATTR人群的神經(jīng)損傷、但在歐洲已經(jīng)獲得CHMP在神經(jīng)、心臟損傷的推薦。Tafamidis是個(gè)口服小分子藥物，其作用機(jī)理是與ATTR四聚體結(jié)合增加其穩(wěn)定性。而Onpattro是個(gè)RNAi藥物，其機(jī)理是降低ATTR的合成。
目前看Tafamidis可能獲得的適應(yīng)癥比Onpattro寬不少，降低30%死亡率和住院率達(dá)到了投資者預(yù)期，那為什么投資者還對(duì)它橫挑鼻子豎挑眼呢？這主要是因?yàn)锳TTR-ACT試驗(yàn)結(jié)果漏洞較多、Tafamidis為競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品留下太多可分割空間。ATTR-ACT包括106位hATTR患者和335位SSA患者，但hATTR人群療效沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。今天20毫克、80毫克兩個(gè)劑量組合并報(bào)道，令人懷疑缺少量效關(guān)系。另外療效出現(xiàn)較晚，令人質(zhì)疑該產(chǎn)品起效速度太慢。與Onpattro人群比今天這個(gè)試驗(yàn)的病人病情也相對(duì)輕微，1/3是中度患者。用藥組一個(gè)衡量心臟功能的指標(biāo)NT-proBNP水平有所升高，而Onpattro令這個(gè)指標(biāo)下降55%。另外Tafamidis曾經(jīng)在6年前申請(qǐng)用于ATTR神經(jīng)損傷治療但因數(shù)據(jù)不足被FDA拒絕。而Onpattro現(xiàn)在雖然只有hATTR的神經(jīng)損傷標(biāo)簽，但專家普遍認(rèn)為會(huì)擴(kuò)展到心臟損傷，只是需要多少新數(shù)據(jù)。
這些因素單拿出來(lái)都不是大事兒，如hATTR沒(méi)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著可能是因?yàn)闃颖咎。瑳](méi)有量效關(guān)系可能是靶點(diǎn)在低劑量已經(jīng)飽和，NT-proBNP只是個(gè)探索性終點(diǎn)，ATTR這樣異質(zhì)性疾病不同機(jī)理對(duì)不同臨床癥狀（心臟vs神經(jīng)損傷）有不同影響也說(shuō)得通。但這些因素合在一起令人還是有點(diǎn)心里打鼓，當(dāng)然Tafamidis如果沒(méi)有這些缺點(diǎn)復(fù)雜的RNA藥物就成了笨拙的戈德堡機(jī)械、殺雞用的宰牛刀。Tafamidis的口服優(yōu)勢(shì)不可忽視，而RNA藥物只能注射。ATTR是個(gè)復(fù)雜疾病，不同機(jī)理藥物從不同角度解決這個(gè)難題、都獲得一定份額合情合理。當(dāng)然每個(gè)產(chǎn)品的期望值投資者會(huì)根據(jù)數(shù)據(jù)做出即時(shí)調(diào)整。
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