2018年8月28日，Dynavax在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）的Cancer Discovery期刊上發(fā)表了兩篇經(jīng)同行評審的關(guān)于SD-101臨床研究的論文。詳細報告了SD-101聯(lián)合低劑量輻射治療無痛性淋巴瘤，或聯(lián)合PD-1治療未切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時，腫瘤微環(huán)境中的臨床活性和廣泛的免疫激活。
TLR9& SD-101
核內(nèi)體的Toll樣受體9（TLR9）利用MyD88激活NF-κB和IRF7信號，對抗病毒的固有免疫和獲得性免疫具有重要作用。多項關(guān)于TLR9激動劑的研究表明，通過TLR9途徑刺激固有免疫系統(tǒng)可以增強對注射和非注射腫瘤的獲得性免疫反應。
TLRs的信號通路和功能[來源：Abbas AK, Andrew H Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed.]
SD-101是一種二代TLR9激動劑CpG-C類低脫氧核苷酸。PD-1是一種表達在T細胞表面的抑制性受體蛋白，Keytruda通過阻斷PD-1與其配體的作用，使免疫系統(tǒng)細胞更好地攻擊癌癥。盡管Keytruda成功治療了各種晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者，但許多轉(zhuǎn)移性黑色素瘤腫瘤仍然對這種藥物有抗藥性。SD-101作為Dynavax的主要候選分子，正在進行臨床實驗用來評估這種瘤內(nèi)TLR9識別受體激動劑的安全性和活性。包括與默克公司合作的聯(lián)合Keytruda(pembrolizumab),治療晚期黑色素瘤患者和頭頸部鱗狀細胞癌的一個臨床I/II期實驗（NCT02521870）。
臨床1b結(jié)果
在該臨床實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，SD-101不僅能將T細胞引導到癌細胞上，還能使微環(huán)境對T細胞更加適宜，從而提高它們殺死癌細胞的能力。結(jié)果表明，Keytruda和SD-101改變了腫瘤周圍的微環(huán)境，使免疫系統(tǒng)更有效地攻擊癌癥。
研究中所有22名患者都有晚期不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這種組合是耐受良好的，與SD-101有關(guān)的最常見的不良事件是注射部位反應和短暫的、輕度到中度的"流感樣"癥狀。在周圍和病變內(nèi)部都能看到持久的腫瘤反應。在9名首次接受抗PD-1治療的患者中，總體反應率（OR）為78%。12個月的無進展生存率（PFS）為88%，總體存活率（OS）為89%。在13名之前已接受過PD-1治療的患者中，OR是15%。這些臨床反應得到了生物標記數(shù)據(jù)的支持，這些數(shù)據(jù)表明腫瘤微環(huán)境中廣泛免疫激活的誘導，包括NK細胞、**細胞、樹突細胞、B細胞和CD8+T細胞的增加。CD4+和CD8+T細胞的增加通常與腫瘤反應有關(guān)。
聯(lián)合治療的應用前景
這項研究的結(jié)果表明，Keytruda和SD-101的聯(lián)合可以為對其它治療沒有發(fā)反應的患有黑素瘤的病人提供另一種治療方法。
"對于所有患有晚期癌癥的患者，使用PD-1抑制劑的免疫療法確實改變了癌癥治療的面貌。不幸的是，這種療法仍然只適用于一小部分患者，"格芬醫(yī)學院的醫(yī)學助理臨床教授、羅納德里根加州大學洛杉磯分校醫(yī)學中心的腫瘤學家、同時也是該論文的作者之一的Deborah Wong博士說。
"這種特殊的組合尤其令人滿意，因為SD-101不僅能在注射的實際部位誘發(fā)腫瘤萎縮，而且還能與Keytruda的治療結(jié)合起來，縮小我們直接注射的腫瘤之外的腫瘤。"
這項研究強調(diào)了需要對聯(lián)合療法進行額外的研究，因為許多癌癥患者要么根本沒有對免疫療法作出反應，要么在治療后重新出現(xiàn)腫瘤。
"我們開始了解免疫療法在怎么在病人身上起作用，"Ribas說，他同時也是加州大學洛杉磯分校癌癥免疫治療中心的主任。"通過理解這一點，我們可以找到更多的方法使這種療法更加有效。一種方法是將這種療法與另一種藥物結(jié)合起來，從而克服一些癌癥對這些療法的抗藥性。"
參考文獻：
1.Abbas AK, Andrew H Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed.
2. SD-101 in Combination with Pembrolizumab in Advanced Melanoma: Results of a Phase 1b, Multicenter Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0280.
3. www.globenewswire.com
4. In situ vaccination with a TLR 9 agonist and local low dose radiation induces systemic responses in untreated indolent lymphoma. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0743.
筆者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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