多年來，安進(jìn)（Amgen）一直在努力使其多發(fā)性骨髓瘤藥物Kyprolis（Carfilzomib，卡非佐米）達(dá)到銷售預(yù)期，因為未來的競爭只會越來越激烈。上周，該公司申請推出一種新的、更方便的每周一次劑量方案，并公布了令人信服的數(shù)據(jù)作為支持，或許將有助于實現(xiàn)這一目標(biāo)。
Kyprolis于2015年首次獲美國FDA和歐盟EC批準(zhǔn)，成為這2個市場批準(zhǔn)用于組合療法治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的首個不可逆蛋白酶體抑制劑。在美國，Kyprolis已獲批用于：聯(lián)合地塞米松或聯(lián)合來那度胺和地塞米松，用于既往已接受一至三線療法治療的復(fù)發(fā)性或難治性MM患者；作為一種單藥療法，用于既往已接受一線或多線療法治療的復(fù)發(fā)性或難治性MM患者。
8月27日，安進(jìn)宣布向美國食品和藥物管理局（FDA）提交補充新藥申請（sNDA），以擴大Kyprolis的處方信息，包括每周一次與地塞米松（Kd）聯(lián)用治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者。 sNDA基于臨床3期研究A.R.R.O.W的數(shù)據(jù)。 試驗證明，每周一次以70 mg/m2的劑量給予KYPROLIS聯(lián)合地塞米松（每周一次Kd）的無進(jìn)展生存期（PFS）和總體反應(yīng)率（ORR）達(dá)到了更優(yōu)的結(jié)果，并且與每周兩次KYPROLIS（27 mg/m2）聯(lián)合地塞米松（每周兩次Kd）方案的安全性相當(dāng)。
此次聯(lián)合用藥試驗共募集了478名患有復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，他們此前已經(jīng)接受了兩到三次治療，包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。試驗結(jié)果顯示，與每周兩次的方案相比，每周一次治療患者的PFS達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)上3.6個月的顯著改善（每周一次的中位PFS為11.2個月，而每周兩次為7.6個月; HR = 0.69; 95％CI： 0.54-0.88;單側(cè)p = 0.0014）。每周一次Kd治療的患者ORR為62.9％，而每周兩次治療組患者的ORR為40.8％（p 兩個對照組的整體安全性概況具有可比性，每周一次的實驗組沒有發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險。兩組治療組中最常報告的治療后出現(xiàn)的不良事件（大于或等于20％）是貧血，腹瀉，疲勞，高血壓，失眠和發(fā)熱。此外，7.1％的患者在每周一次治療后顯示出完全起效反應(yīng)或更好的療效，而在每周兩次的患者對照群體中這一反應(yīng)率僅為為1.7％。相關(guān)的數(shù)據(jù)在美國臨床腫瘤學(xué)會第54屆年會的口頭會議上發(fā)表，同時也將發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，無法治愈且復(fù)發(fā)率很高，該病是骨髓內(nèi)漿細(xì)胞異常增生的一種惡性腫瘤。由于骨髓中有大量的異常漿細(xì)胞增殖，引起溶骨性破壞，又因血清中出現(xiàn)大量的異常單克隆免疫球蛋白，尿中出現(xiàn)本周氏蛋白，引起腎功能的損害，貧血，免疫功能異常。在美國，目前有9.5萬例患者，每年新增3.033萬例，死亡1.265萬例。在歐洲，每年新增大約3.9萬例，死亡2.4萬例。
蛋白酶體在細(xì)胞功能和生長過程中發(fā)揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質(zhì)。Kyprolis是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑，已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導(dǎo)致蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)過量聚集。在一些細(xì)胞中，Kyprolis可引起細(xì)胞死亡，尤其是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，這是由于這類細(xì)胞更可能含有較高量的異常蛋白質(zhì)。
安進(jìn)研發(fā)執(zhí)行副總裁David Reece說道，“根據(jù)以上試驗結(jié)果，我們可以認(rèn)為Kyprolis有可能延長患者的生存時間，而不會使疾病進(jìn)展，同時也為這種頻繁復(fù)發(fā)且難以治療的癌癥提供更方便的劑量選擇。我為Kyprolis臨床計劃感到自豪，該計劃專注于產(chǎn)生額外數(shù)據(jù)以減少患者的服藥劑量和治療負(fù)擔(dān)。”
今年6月，安進(jìn)公司宣布美國FDA批準(zhǔn)該公司為Kyprolis遞交的補充新藥上市申請，允許將臨床3期試驗ASPIRE中獲得的積極總生存期（OS）數(shù)據(jù)加入該藥物的美國處方信息中。在這項試驗中，Kyprolis與來那度胺和地塞米松構(gòu)成的組合療法(KRd)與來那度胺和地塞米松的組合療法(Rd)相比，能夠?qū)⑺劳鲲L(fēng)險降低21%，并且將OS延長7.9個月。
Kyprolis是安進(jìn)2013年豪擲104億美元巨資收購Onyx制藥公司的關(guān)鍵產(chǎn)品。然而，該藥自上市以來的表現(xiàn)卻不盡如意，2014年銷售額僅3.3億美元，2018年第二季度的全球銷量僅2.63億美元。這與安進(jìn)和分析師的預(yù)期（2019年達(dá)到24億美元，峰值30億美元）差距甚遠(yuǎn)。此外該公司藥物Neupogen及Neulasta也面臨著仿制藥的巨大競爭，邁蘭（Mylan）以超低的價格迅速搶占了安進(jìn)Neulasta的市場份額。甚至有分析人士認(rèn)為，安進(jìn)應(yīng)該通過收購罕見病專家Alexion公司來應(yīng)對利潤損失。此次新劑量給藥方案的推出能否為這一骨髓率藥物的銷量有所幫助，我們拭目以待。
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