三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種類型，雖然它并不常見，大概只占乳腺癌總數(shù)的 10%，但是它造成的死亡病例卻占到了乳腺癌患者死亡數(shù)的四分之一。最近在小鼠腫瘤模型進行的一項研究發(fā)現(xiàn)了一種可以抑制小鼠三陰性乳腺癌模型體內(nèi)腫瘤的金屬化合物，該金屬化合物**作用很小，具有很大的潛力有望開發(fā)成為靶向治療TNBC的藥物。
通常的乳腺癌里往往會表達雌激素受體（HR）、孕激素受體（PR）、或是人表皮生長因子受體 2（HER2）。大多數(shù)患者的乳腺癌，是由于人體內(nèi)的ER和PR過度表達（呈陽性）引起的，如果明確了乳腺癌是由于這兩個受體陽性所致，可以通過常用的治療方法如內(nèi)分泌治療或靶向藥物來應對，預后效果也不錯。
然而三陰性乳腺癌的組織樣本檢測中，HR、PR 以及 HER2 的結(jié)果均為陰性，對內(nèi)分泌治療和分子靶向治療均無效。一旦患者確診，病人所面臨的也往往只有手術、放療、或是化療等副作用大，而且不容易根治。三陰性乳腺癌預后性較差，且會優(yōu)先擴散到腦部及肺部，其中遍布癌癥干細胞，這也是它快速復發(fā)和臨床結(jié)果不理想的部分原因。因此該類型的乳腺癌侵襲力極強、遠轉(zhuǎn)移風險大、預后差，已成為乳腺癌中最致命的類型之一。
不同分子分型的乳腺癌細胞根據(jù)其靶點的表達量對應不同類型的乳腺癌研究，我們需要根據(jù)實驗研究目的選擇正確的細胞株進行動物實驗來進行研究。美迪西可以根據(jù)客戶的需求提供各種有效的動物模型，用來檢測藥物的有效性。實驗動物有非人類靈長動物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。
乳腺癌腫瘤模型根據(jù)腫瘤發(fā)生原理，主要分為四種：
（1）自發(fā)型乳腺癌動物模型；
實驗動物未經(jīng)任何有意識的人工處理，自然發(fā)生乳腺癌，這種模型較少使用。多采用近交系小鼠，如C3H、SHN小鼠，生長到一定年齡便自然發(fā)生乳腺癌腫瘤。此腫瘤模型更貼近人類腫瘤的發(fā)展，但構建時間長、誤差大，一般不建議使用。
（2）誘發(fā)型乳腺癌動物模型；
使用化學物質(zhì)、物理、生物因素通過經(jīng)口、涂抹、注射等方法應用實驗動物，使之發(fā)生乳腺癌。常見化學誘導方式是以二甲基苯蒽（DMBA）和甲基亞硝酸基脲（MNU）為誘導劑誘發(fā)乳腺癌。這種方法誘發(fā)成瘤率較高，但誘癌過程較長，個體差異較大，不易同時獲得病程或者腫瘤大小均一的動物模型，不利于應用于抗腫瘤藥物的篩選研究。
（3）移植型乳腺癌動物模型；
最常用，易構建的腫瘤模型是移植型乳腺癌動物模型，它是將人體或者其它種屬的動物腫瘤組織或者細胞移植到免疫缺陷動物身上使其生長成腫瘤的動物模型。
（4）轉(zhuǎn)基因型乳腺癌動物模型；
主要是利用基因編輯技術如CRISPR/Cas9進行敲除或插入特定基因，從而誘發(fā)動物產(chǎn)生腫瘤的模型。此腫瘤模型具有穩(wěn)定的高發(fā)病率，便于觀察，已成為研究乳腺癌發(fā)病機理的良好的動物模型。
最近已經(jīng)的研究確定了賴氨酸特異性脫甲基酶5A（KDM5A）和TNBC之間的強關聯(lián)。KDM5A屬于Jumonji組蛋白去甲基化酶的KDM5亞家族，其可除去組蛋白H3賴氨酸中的二甲基化標記和三甲基化標記。KDM5A在乳腺癌及其他人類癌癥中過量表達，包括大腦、肺及胃癌等，從而促進癌癥進展和耐藥性。迄今為止，僅僅只發(fā)現(xiàn)了少量KDM5A抑制劑，但是它們中的大多數(shù)都不能有效地檢測KDM5A，從而限制了它們抑制KDM5A的效果。
該研究團隊開發(fā)出了一種基于銠作為直接強有力的選擇性抑制KDM5A的化合物，這個化合物可以有效靶向KDM5A，而這是現(xiàn)有KDM5A抑制劑的關鍵缺陷所在?；谶^渡金屬如銠和銥的有機金屬化合物已成為潛力抗腫瘤先導化合物的骨架。有機金屬配合物的結(jié)構取決于它們的金屬中心的氧化態(tài)，以及配體的變化，具有巨大結(jié)構多樣性?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)空間和電子特性優(yōu)化配合物，特異性有效地靶向蛋白質(zhì)或酶的活性位點。
2,2'-聯(lián)吡啶和2-苯基喹啉是已報道的具有DNA去甲基化酶和p27調(diào)節(jié)活性的合成化合物的結(jié)構單元。p27是受KDM5A調(diào)節(jié)的細胞周期蛋白依賴性激酶（Cdk）的抑制劑，可以抑制細胞增殖和運動，并在TNBC中誘導細胞凋亡。研究者設計并合成的Rh（III）和Ir（III）絡合物，具有2,2'-聯(lián)吡啶，2-苯基喹啉相關的配體，并探討了它們對KDM5A去甲基化酶和p27活性的影響。銠（III）絡合物1被是第一種基于金屬的KDM5A活性抑制劑，其可以抑制體內(nèi)乳腺癌細胞生長。
研究發(fā)現(xiàn)該化合物可以擾亂KDM5A和三甲基化組蛋白H3的相互作用，這是一種可以調(diào)節(jié)DNA折疊的蛋白質(zhì)。這會導致組蛋白H3上甲基化標記物富集，轉(zhuǎn)而增加一種抑制腫瘤生長的蛋白質(zhì)p27表達。研究者們發(fā)現(xiàn)的這個化合物可以抑制TNBC細胞系的生長，在TNBC小鼠腫瘤模型體內(nèi)也具有很強的抗癌效應。重要的是，這個新化合物和現(xiàn)有的藥物順鉑和阿霉素相比毒副作用更小。
如果這一發(fā)現(xiàn)能夠順利轉(zhuǎn)化成新藥，對于罹患三陰性乳腺癌的患者來說將是一個巨大的福音。
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