過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)，科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展可謂日新月異，按理說(shuō)新藥研發(fā)的效率也應(yīng)該隨之提高，但事實(shí)卻并非如此。從1950年起，單個(gè)新藥的研發(fā)費(fèi)用平均每9年翻一倍，新藥研發(fā)的成本急劇上升 [1-2]，而如何提高新藥研發(fā)效率已成為關(guān)乎各大制藥公司生存與發(fā)展的最根本問(wèn)題之一。那么究竟是什么原因?qū)е滦滤幯邪l(fā)的效率下降呢？

       我們對(duì)于新藥的需求是基于未滿足的臨床需求。病人需要更好的藥物，不僅要比現(xiàn)有的藥物療效更好，還要更加安全。對(duì)于類似糖尿病和心血管疾病等慢性病領(lǐng)域這一問(wèn)題尤為突出，在病人已有多種藥物選擇的情況下開發(fā)療效和安全性俱佳的藥物是極其困難的。其次，目前新藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)τ诨诎袠?biāo)的藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)模式依賴過(guò)重，無(wú)法找到其他高效的新藥研發(fā)模式也是制約新藥研發(fā)效率提升的重要因素。

       但歸根結(jié)底，以上這些制約因素產(chǎn)生的最根本原因是我們對(duì)于生物系統(tǒng)認(rèn)識(shí)不足。因此重視基礎(chǔ)科研，提升對(duì)于生物系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)程度將有可能實(shí)現(xiàn)科學(xué)和技術(shù)上的突破，并從根本上緩解新藥研發(fā)效率低下的問(wèn)題。

       但與此同時(shí)，體外水平、動(dòng)物模型以及臨床前，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷也是影響新藥研發(fā)效率的重要因素。比如在沒(méi)有獲得可靠的人體生理學(xué)/病理學(xué)證據(jù)，并建立藥物作用與疾病療效的相關(guān)性研究的情況下便開始新藥研究，會(huì)很大程度上增加后續(xù)藥物開發(fā)過(guò)程的難度。除此之外，諸如國(guó)家相關(guān)政策法規(guī)的錯(cuò)誤引導(dǎo)，企業(yè)管理決策失誤等外部因素也會(huì)對(duì)新藥研發(fā)的效率產(chǎn)生明顯影響，而這些問(wèn)題很大程度上是人為因素導(dǎo)致的。

       Vivek Ramaswamy的目標(biāo)，正是解決新藥研發(fā)過(guò)程中部分人為因素導(dǎo)致的問(wèn)題。

       這位32歲的天才對(duì)沖基金經(jīng)理，短短三年內(nèi)便融資接近20億美金，這些資金將被用于藥物的臨床研究以及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)挖掘與分析。Ramaswamy既沒(méi)有博士學(xué)位 ，也沒(méi)讀過(guò)MBA，當(dāng)他創(chuàng)建Roivant Sciences的時(shí)候才29歲，在很多人眼里，Ramaswamy應(yīng)該算得上制藥行業(yè)最聰明的人了吧。

       Ramaswamy本人也極具個(gè)人魅力，不僅長(zhǎng)相帥氣，風(fēng)度翩翩，還總能夠在投資人面前侃侃而談，言語(yǔ)中充滿著自信。他與別人交談的主題只有一個(gè)：制藥行業(yè)危機(jī)重重，但他的公司知道如何解決這些問(wèn)題。

       尋寶

       Ramaswamy希望利用他強(qiáng)大的融資能力，獲取資金來(lái)開發(fā)那些因公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移而被放棄，或者因?yàn)橹扑幑咀陨淼木窒扌远鴽](méi)有認(rèn)識(shí)到某些藥物潛在價(jià)值并拋棄掉的藥物。他重新為這些藥物設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，并迅速將它們推向市場(chǎng)。

       2014年12月，Ramaswamy以500萬(wàn)美元的首付款從GSK購(gòu)買了一款處于臨床試驗(yàn)階段的阿爾茨海默病藥物intepirdine (RVT-101)，這款藥物也是Axovant當(dāng)時(shí)的唯一資產(chǎn)。

       GSK在2010年2月4日宣布放棄包括抑郁癥，疼痛和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新藥研發(fā)，而intepirdine也受此影響而停止了臨床研究，被束之高閣。Intepirdine在之前的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有取得成功，至少與安慰劑相比該藥并沒(méi)有顯示出確切的療效。前三個(gè)臨床試驗(yàn)的主要目的是驗(yàn)證intepirdine單藥的安全性和有效性，但專家認(rèn)為intepirdine失敗的原因是用藥方案的設(shè)計(jì)錯(cuò)誤：intepirdine如果與膽堿酯酶抑制劑 (比如Aricept) 聯(lián)用可能會(huì)更好地發(fā)揮藥效。

       無(wú)論是intepirdine，還是Aricept的作用機(jī)制，都是通過(guò)提高腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的水平來(lái)發(fā)揮藥理作用的 (至少理論上如此)。Aricept通過(guò)抑制乙酰膽堿的腦內(nèi)清除過(guò)程來(lái)提高腦內(nèi)的乙酰膽堿水平，而intepirdine能夠促進(jìn)乙酰膽堿的生成，因此理論上來(lái)說(shuō)如果兩種藥物聯(lián)用將有可能發(fā)揮intepirdine的藥效。于是GSK開展了第4項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究intepirdine聯(lián)用Aricept的有效性。

       該臨床試驗(yàn)招募了683名病人，雖然結(jié)果顯示intepirdine聯(lián)用Aricept能夠提高部分患者的認(rèn)知功能，但試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著。這樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果究竟應(yīng)該如何解讀，intepirdine聯(lián)用Aricept到底有沒(méi)有效呢？如果繼續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究，intepirdine能夠取得勝利嗎？

       至少Ramaswamy相信intepirdine的潛力。在核心資產(chǎn)只有intepirdine，而且買回來(lái)后沒(méi)有開展任何臨床試驗(yàn)的情況下，Ramaswamy便開始籌劃Axovant上市。Axovant在IPO的第一天股價(jià)幾乎翻倍，市值接近30億美金?？紤]到Ramaswamy只花了500萬(wàn)美金首付款就從GSK買到了這款藥物，這樣強(qiáng)大的融資能力的確非常人所能及。

       Vant帝國(guó)

       由于這種尋寶模式具有很強(qiáng)的話題性，導(dǎo)致很多人誤以為Roivant的商業(yè)模式完全依賴于收購(gòu)臨床失敗的藥物，通過(guò)重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行藥物的臨床開發(fā)，將藥物推向市場(chǎng)來(lái)獲取商業(yè)利益。但如果仔細(xì)分析Roivant旗下的6家子公司便會(huì)發(fā)現(xiàn)，Ramaswamy提高新藥研發(fā)效率的解決方案遠(yuǎn)不止于此。

       2016年4月，Roivant的子公司Myovant與武田達(dá)成協(xié)議，獲得了relugolix的全球開發(fā)和銷售權(quán) (日本和部分其他亞洲國(guó)家除外)。Myovant以零首付和交換510萬(wàn)股Myovant股份，以及低于10%的銷售提成的方式獲得了relugolix以及另一款藥物degarelix的權(quán)益。

       也許是受intepirdine的誤導(dǎo)，很多人以為Myovant收購(gòu)的relugolix同樣是一款先期臨床失敗的產(chǎn)品。但事實(shí)卻恰好相反，在達(dá)成協(xié)議之前，武田的II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步驗(yàn)證了relugolix的安全性和潛在的有效性。

       Relugolix是一款目前處于III期臨床的非肽類口服促性腺激素釋放激素受體 (GnRHR) 拮抗劑 [3]，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤相關(guān)疼痛和經(jīng)期大量出血，以及男性的前列腺癌。臨床試驗(yàn)也表明relugolix與其已知的作用機(jī)制一致，能夠有效抑制女性體內(nèi)的雌激素、孕酮水平，以及男性體內(nèi)的睪酮水平。武田在III期臨床試驗(yàn)中使用的劑量為40mg/d，本月初武田公布了該藥的III期結(jié)果：口服relugolix與亮丙瑞林的非劣效對(duì)比試驗(yàn)中達(dá)到了預(yù)期臨床終點(diǎn)。但relugolix在長(zhǎng)期使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)雌激素水平過(guò)低相關(guān)的副作用，比如潮熱以及骨密度下降。

       因此Myovant希望通過(guò)反向添加療法 (add-back therapy)，使用低劑量的雌激素和孕酮來(lái)減輕relugolix長(zhǎng)期用藥的副作用。Myovant與武田的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不相同，Myovant開展了4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn) (LIBERTY 1/2以及 SPIRIT 1/2) 以評(píng)價(jià)relugolix聯(lián)合反向添加療法治療子宮肌瘤相關(guān)疼痛和經(jīng)期大量出血的安全性和有效性。

       很明顯，relugolix的臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)低于intepirdine。Relugolix不僅在早期的臨床試驗(yàn)中就已經(jīng)顯示了初步的安全性和有效性，而且同期在研的其他GnRHR拮抗劑也都未遇到大的挫折，GnRHR的靶點(diǎn)成藥性研究比H5T6要好很多。

       Ramaswamy的目的是借鑒Uber的模式，把Roivant變成各大制藥公司藥物研發(fā)數(shù)據(jù)的審計(jì)師，幫助制藥公司清除研發(fā)管線上的擁堵。他希望通過(guò)建立一個(gè)Vant帝國(guó) (Ramaswamy創(chuàng)建的所有公司名后綴均為vant) 來(lái)挖掘眾多制藥公司中具有潛力的在研藥物，利用專業(yè)人才來(lái)分析臨床數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)和優(yōu)化試驗(yàn)方案，并運(yùn)用自己強(qiáng)大的融資能力來(lái)支持臨床試驗(yàn)，從而提升新藥研發(fā)的效率，將在研藥物高效的推向市場(chǎng)。

       在進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)挖掘的同時(shí)，Ramaswamy也在嘗試解決另一個(gè)相關(guān)的問(wèn)題。與其他行業(yè)不同，醫(yī)藥領(lǐng)域的信息共享極為有限：制藥公司，高校以及科研院所，醫(yī)保體系，CRO，醫(yī)院，基因測(cè)序公司等一系列機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)很少存在交集。今年9月，Ramaswamy創(chuàng)建了一家新公司Datavant來(lái)整合數(shù)據(jù)，運(yùn)用人工智能（時(shí)下最火的概念） 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行高效的分析和處理，以提高新藥的研發(fā)效率。

       截至目前，Datavant已經(jīng)整合了85家機(jī)構(gòu)超過(guò)2000萬(wàn)次的病人訪問(wèn)記錄 （patient visits），Datavant稱這些數(shù)據(jù)的整合和分析將會(huì)被用于指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和操作，以提高臨床試驗(yàn)的成功率，降低試驗(yàn)成本，縮短藥物上市時(shí)間。

       招賢納士

       不僅融資能力強(qiáng)，Ramaswamy吸引人才的能力也可以說(shuō)是無(wú)人能及。69歲的Lawrence Friedhoff曾參與阿爾茨海默病領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的藥物Aricept的研發(fā)。Friedhoff曾在一次采訪中說(shuō)道，Ramaswamy第一次給他打電話的時(shí)候便跟他討論了Roivant的商業(yè)模式，并告訴她想從intepirdine的臨床研究做起。Ramaswamy說(shuō)他能夠融資1億美金來(lái)做這件事。Friedhoff說(shuō)了句“Good Luck”便掛了電話。

       Ramaswamy真應(yīng)該感謝他那幫做對(duì)沖基金經(jīng)理的朋友們，僅一個(gè)月之后，1億美金就已到賬，F(xiàn)riedhoff也順理成章地加入了Axovant。除了Friedhoff，Ramaswamy還為Axovant挖來(lái)了參與阿爾茨海默病治療藥物Namenda研發(fā)過(guò)程的Lawrence Olanoff，以及曾經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)GSK神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域藥物研發(fā)的Atul Pande，讓他主導(dǎo)intepirdine的研發(fā)。

       今年4月，Axovant宣布制藥行業(yè)的明星人物David Hung將接替Ramaswamy，擔(dān)任Axovant的CEO職位。David Hung曾通過(guò)一系列資本運(yùn)作將Medivation以140億美元的高價(jià)賣給了輝瑞。David Hung接任CEO的消息一出Axovant的股價(jià)便應(yīng)聲上漲接近30%。

       這些制藥行業(yè)的頂級(jí)人才愿意在Ramaswamy的公司任職的原因其實(shí)很容易理解。Ramaswamy希望圍繞Roivant收購(gòu)的每個(gè)領(lǐng)域的單個(gè)或者某幾個(gè)藥物成立一家公司，然后為這些藥物安排相應(yīng)的科學(xué)家，如果這些藥物成功上市，這些科學(xué)家將會(huì)獲得非常豐厚的回報(bào)。如果這些藥物無(wú)法上市，Roivant將會(huì)為這些科學(xué)家在Roivant的其他子公司尋找合適的職位，繼續(xù)從事其他藥物的臨床開發(fā)。

       即使這些科學(xué)家們很清楚Roivant的商業(yè)模式存在風(fēng)險(xiǎn)，但他們依然對(duì)Roivant抱有極大的熱情。因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)的制藥公司中即便是重磅藥物上市，科研人員通常也不會(huì)得到經(jīng)濟(jì)上的回報(bào)，而如果藥物研發(fā)失敗，首先被裁員的卻是他們。

       畢竟大家都喜歡錢，也沒(méi)有人希望被裁員。

       個(gè)人魅力

       Vivek Ramaswamy于1985年8月9日出生于俄亥俄州辛辛提那的一個(gè)南印度移民家庭，從小便是很多父母口中的「別人家的孩子」。他的父親在通用電氣工作，母親是一名老年**科醫(yī)生。Ramaswamy不僅從小就學(xué)業(yè)成績(jī)優(yōu)異，曾以辛辛提那中學(xué)的優(yōu)秀畢業(yè)生身份畢業(yè)，還熱愛鋼琴演奏和網(wǎng)球。

       在哈佛大學(xué)讀書期間，Ramaswamy擔(dān)任哈佛政治聯(lián)盟的主席，也曾在著名的干細(xì)胞科學(xué)家Douglas Melton的實(shí)驗(yàn)室工作。他曾經(jīng)創(chuàng)建一家公司 (StudentBusinesses.com) 幫助初創(chuàng)公司以及投資人牽線搭橋，最終他將這家公司賣給了Ewing Marion Kauffman Foundation。

       雖然Ramaswamy以異的成績(jī)從哈佛生物專業(yè)畢業(yè)，但他卻不想成為一名整天泡在實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家。他曾希望成為一名醫(yī)生，但也不想花費(fèi)十年的時(shí)間待在醫(yī)學(xué)院讀書實(shí)習(xí)然后做住院醫(yī)。直到有一天他聽到了對(duì)沖基金這一名詞，一個(gè)二十多歲的年輕人就可以管理數(shù)億美金的資產(chǎn)，對(duì)于他來(lái)說(shuō)這一職位有著無(wú)窮的吸引力。

       2007年他成功面試QVT Financial，成了一名分析師。在QVT Financial期間，他成功投資了三家丙肝藥公司。2008年Ramaswamy便開始以極低的價(jià)格大量買入Pharmasset的股票，在Gilead以110億美元的價(jià)格收購(gòu)Pharmasset時(shí)，他早已經(jīng)成為Pharmasset的較大股東之一。2009年，Ramaswamy又在Inhibitex上重現(xiàn)了Pharmasset的神操作，以大約1美元每股的價(jià)格買入Inhibitex股票。這家公司2012年被BMS以25億美金的價(jià)格收購(gòu)，使QVT獲得了25倍的投資回報(bào)。28歲的時(shí)候Ramaswamy就成了QVT的合伙人。

       然而在QVT任職期間Ramaswamy發(fā)現(xiàn)，很多制藥公司由于一些與藥物療效無(wú)關(guān)的原因，放棄了很多具有上市潛力藥物的開發(fā)。也正是因?yàn)榭吹搅诉@一現(xiàn)象，Ramaswamy決定尋找機(jī)會(huì)幫助這些藥物完成臨床試驗(yàn)，使它們能夠順利上市。

       2014年5月Ramaswamy離開了QVTFinancial，并在當(dāng)年10月成立了Roivant Sciences，之后又注資建立子公司Axovant Sciences。在Axovant成立兩個(gè)月后Ramaswamy以500萬(wàn)美元的價(jià)格從GSK收購(gòu)了intepirdine。2015年Axovant上市，該公司的上市成為了生物技術(shù)領(lǐng)域史上規(guī)模的IPO，2016年Myovant上市，成了當(dāng)年生物技術(shù)領(lǐng)域的IPO。

       今年8月，Roivant獲得軟銀11億美元的融資，該筆由軟銀Vision Fund領(lǐng)投的投資也成為了生物醫(yī)藥行業(yè)史上的單筆投資。

       質(zhì)疑

       盡管Ramaswamy融資和吸納人才的能力讓人無(wú)比震驚，但并不意味著Roivant旗下公司的臨床試驗(yàn)就一定能成功。相反，從intepirdine收購(gòu)之初，外界對(duì)于intepirdine的臨床試驗(yàn)就普遍不抱太大希望。今年9月Axovant宣布intepirdine的III期臨床失敗，該臨床試驗(yàn)錯(cuò)過(guò)了兩個(gè)主要終點(diǎn)，結(jié)果表明intepirdine無(wú)法提高患者的認(rèn)知和行為功能。Axovant股價(jià)應(yīng)聲下跌超過(guò)70%。

       對(duì)于大多數(shù)分析師來(lái)說(shuō)，這確實(shí)不是一個(gè)會(huì)讓人感到意外的結(jié)果。在收購(gòu)之前intepirdine的4個(gè)臨床試驗(yàn)均已失敗，而且兩款相同機(jī)制藥物的臨床試驗(yàn)也都沒(méi)能取得成功。再結(jié)合阿爾茨海默病領(lǐng)域接近0%的新藥研發(fā)成功率 (見：阿爾茨海默病的新藥研發(fā)困局)，我相信沒(méi)有多少人會(huì)真的相信intepirdine是一款有很大潛力的藥物。

       然而這并不意味著intepirdine的臨床試驗(yàn)研究就完全沒(méi)有意義。至少我們之前就很清intepirdine在35mg的劑量下是非常安全的，如果35mg的劑量沒(méi)能顯示療效，那么研究70mg是否能夠產(chǎn)生療效？為什么Axovant不從II期臨床試驗(yàn)開始，在研究70mg劑量的安全性之后，再進(jìn)行III期臨床？為什么Axovant的臨床試驗(yàn)方案中用藥時(shí)間僅為24周，如果延長(zhǎng)用藥時(shí)間是否會(huì)產(chǎn)生療效？

       Axovant不做這些研究的原因也非常簡(jiǎn)單，因?yàn)檫@會(huì)阻礙Axovant的上市。如果選擇從II期臨床開始做，不僅意味著IPO的時(shí)間要往后推遲，而且如果II期臨床試驗(yàn)失敗，也會(huì)極大的提高上市融資的難度。

       但對(duì)于Ramaswamy來(lái)說(shuō)，即使intepirdine無(wú)法成功獲批上市，也并不意味著他無(wú)法從intepirdine的交易中獲取商業(yè)利益。作為一名天才級(jí)的對(duì)沖基金經(jīng)理，他自然不會(huì)將所有風(fēng)險(xiǎn)都押注到intepirdine的臨床試驗(yàn)成功上。Ramaswamy在Axovant成立之初到IPO之后的一系列讓人眼花繚亂的資本運(yùn)作也都表明，無(wú)論臨床試驗(yàn)結(jié)果如何Axovant的融資對(duì)于他來(lái)說(shuō)都不會(huì)是一項(xiàng)虧本的生意。

       那么intepirdine臨床試驗(yàn)失敗是否意味著Roivant的在失敗的藥物中尋寶的模式無(wú)法取得成功呢？當(dāng)然不是，而且我們可以找到非常多的例子 [4]。筆者之前寫過(guò)PARP抑制劑的研發(fā)歷史，在iniparib的烏龍事件之后，由于制藥公司對(duì)于PARP抑制劑的前景缺乏信心，輝瑞將自家的rucaparib賣給了Clovis，默克將niraparib賣給了Tesaro。但之后隨著對(duì)于PARP抑制劑研究的深入，科研人員逐漸清楚了PARP抑制劑的合理臨床應(yīng)用方法，niraparib和rucaparib也逐漸開始顯現(xiàn)威力。但即使如此，我們同樣也可以舉出很多藥物收購(gòu)之后臨床研究失敗的例子。

       雖然制藥公司停止某一新藥研發(fā)的因素很多，但一般來(lái)講最重要的原因只有兩個(gè)，一是安全性存在問(wèn)題，二是對(duì)藥物的有效性缺乏信心。但即使是這樣，那些被束之高閣的藥物之中有多少存在著被開發(fā)成為重磅藥物的可能性呢？想必很多，但尋找和開發(fā)這些藥物所花費(fèi)的時(shí)間和資源會(huì)比傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式少嗎？我個(gè)人對(duì)于這個(gè)問(wèn)題的答案是非常悲觀的。即使Roivant能夠在垃圾堆中尋得一兩個(gè)寶貝，這種模式也未必能夠支撐Ramaswamy的Vant帝國(guó)的長(zhǎng)久發(fā)展。

       所幸Ramaswamy的眼光并不僅局限于此，Roivant旗下的六家子公司的資產(chǎn)中，在收購(gòu)之前先期臨床就已經(jīng)失敗的藥物只是其中的一部分。我想Ramaswamy比誰(shuí)都清楚Roivant商業(yè)模式的風(fēng)險(xiǎn)，但我也相信藥物獲批上市并不是Roivant獲取商業(yè)利益的唯一途徑，甚至不是主要途徑。

       雖然目前來(lái)看Ramaswamy拯救制藥行業(yè)的可能性很低，但無(wú)論Roivant能否將在研藥物推向市場(chǎng)，無(wú)論這種商業(yè)模式能否成功，對(duì)于他來(lái)說(shuō)，賺這幾十億都不是一件非常困難的事情。

       畢竟有太多這樣的人：他們張口巴菲特，閉口索羅斯，整天做著一夜暴富的美夢(mèng)。他們不懂生物學(xué)，對(duì)新藥研發(fā)的難度也一無(wú)所知。他們把Ramaswamy奉若神靈，見到他就像迷妹見到TFBOYS一樣激動(dòng)到渾身顫抖。他們聽不懂Ramaswamy在說(shuō)什么，也從不在意。他們朝這位小伙揮舞著手中的百元大鈔，高聲喊道: Shut up and take my money!