杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。全球每5000個(gè)男孩中就有1個(gè)生來(lái)就患有這種致殘性疾病。該病源于肌肉中一種稱(chēng)為肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的基因突變。近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證明，在基因治療杜氏營(yíng)養(yǎng)不良癥模型中，DNA質(zhì)粒可以在增強(qiáng)肌肉力量的同時(shí)降低機(jī)體對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的免疫力。
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）患者一般在3-5歲開(kāi)始發(fā)病，最早表現(xiàn)出進(jìn)行性腿部肌無(wú)力(爬樓梯困難)，導(dǎo)致不便行走。12歲時(shí)失去行走能力，常年與輪椅為伴，20 -30歲因呼吸衰竭而死亡。
斯坦福大學(xué)神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)及兒科教授Lawrence Steinman博士說(shuō)，“基因療法正逐步成為治療單基因疾病的主流方法，但有一個(gè)問(wèn)題：如果給予基因有缺陷的人一個(gè)產(chǎn)生正常蛋白質(zhì)的基因，那么該機(jī)體的免疫系統(tǒng)就會(huì)對(duì)正常蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，在某種情況下這是致命的，這種正常蛋白對(duì)于機(jī)體來(lái)說(shuō)是外源蛋白。我們認(rèn)為我們已經(jīng)解決了這個(gè)問(wèn)題。”
研究結(jié)果于9月3日以“Engineered DNA plasmid reduces immunity to dystrophin while improving muscle force in a model of gene therapy of Duchenne dystrophy”為題發(fā)表在《Proceedings of The National Academy of Sciences》網(wǎng)絡(luò)版上。Steinman教授是這項(xiàng)研究的資深作者，主要作者是資深研究科學(xué)家Peggy Ho博士。
病毒傳播
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是單基因病，這使其成為基因治療的一個(gè)很好的候選者。治療方法是通過(guò)聯(lián)合擅長(zhǎng)感染細(xì)胞的病毒，然后迫使每個(gè)入侵細(xì)胞的生殖機(jī)制復(fù)制其自身的病毒基因。對(duì)于基因治療，通過(guò)消除不需要的基因、保留感染所必需的基因以及添加要傳遞給患者的治療基因來(lái)修飾病毒。
編碼抗肌萎縮蛋白的基因?qū)τ跀y帶基因的病毒來(lái)說(shuō)太大了。幸運(yùn)的是，整個(gè)基因的一小部分就足以產(chǎn)生一種合理功能的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，稱(chēng)為微抗肌萎縮蛋白。這個(gè)被刪節(jié)的基因很適合于一個(gè)病毒傳遞工具。它是由研究的共同作者、華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物化學(xué)教授Jeffrey Chamberlain博士不久前所設(shè)計(jì)的。
誘導(dǎo)耐受
但仍有一個(gè)棘手的自身免疫問(wèn)題。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Steinman和他的同事們將微抗肌萎縮蛋白的基因拼接到一種稱(chēng)為質(zhì)粒的不同類(lèi)型的輸送載體中。質(zhì)粒是一種微小的DNA環(huán)，細(xì)菌經(jīng)常通過(guò)頻繁交換來(lái)傳播重要的特性，比如耐藥性。研究人員選擇的特定的細(xì)菌質(zhì)粒通常包含幾個(gè)短的DNA序列或基序，免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別這些序列或基序，并對(duì)其產(chǎn)生強(qiáng)烈的反應(yīng)。
但是幾年前，Steinman和其他幾位斯坦福的科學(xué)家——包括Ho和共同作者William Robinson博士，想出了如何用另一組DNA序列來(lái)取代那些復(fù)雜的DNA基序，這些DNA序列非但沒(méi)有加劇免疫反應(yīng)，反而抑制了它。這種免疫耐受誘導(dǎo)質(zhì)粒已經(jīng)在兩種不同的自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，并取得了良好的效果。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員連環(huán)出擊（one-two punch）對(duì)自身免疫的小鼠提供基因治療和保護(hù)的微小基因病毒載體質(zhì)粒，然后在質(zhì)粒中輔助誘導(dǎo)對(duì)微抗肌萎縮蛋白的耐受性。15只6周大的小鼠被注射了攜帶微抗肌萎縮蛋白的病毒，一周后，它們被分成三組，分別注射32周的假溶液、假溶液加上微抗肌萎縮蛋白基因缺失的耐受誘導(dǎo)質(zhì)粒、或者帶有微營(yíng)養(yǎng)不良基因的質(zhì)粒。
32周的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，攜帶微抗肌萎縮蛋白質(zhì)粒的小鼠的肌肉力量明顯增強(qiáng)，產(chǎn)生肌營(yíng)養(yǎng)不良的纖維也明顯增多。它們?cè)诿庖呒?xì)胞之間攜帶炎性信息的關(guān)鍵血源信號(hào)化學(xué)物質(zhì)水平較低，對(duì)微營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的免疫原性部分抗體反應(yīng)減弱。
Steinman說(shuō):“目前研究還處于早期階段，畢竟這是一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)，但我們似乎可以通過(guò)將感興趣的蛋白質(zhì)的基因插入質(zhì)粒，來(lái)誘導(dǎo)對(duì)多種以前具有免疫原性的蛋白的耐受性。我們已經(jīng)在1型糖尿病患者的胰島素前體和多發(fā)性硬化患者的髓磷脂中發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)?，F(xiàn)在看來(lái)，這個(gè)概念似乎也適用于基因治療。”
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