2017年，Sangamo開展了全球首例人體內(nèi)基因編輯治療。受試者為Brian Madeux，44歲，患有先天新陳代謝異常疾病亨特綜合癥。這次治療通過靜脈注射，將數(shù)十億矯正基因及一個能精準定位并切斷原有DNA的基因編輯工具注入他體內(nèi)。
來自加利福尼亞州Sangamo的研究人員設(shè)計了一種基因編輯酶，希望能夠糾正罕見遺傳疾病亨特綜合征患者體內(nèi)的基因組錯誤，這種疾病是由于基因錯誤導(dǎo)致的無法分解一些復(fù)雜的糖類?？茖W家利用病毒作為載體，將這些基因編輯酶傳遞到患者的細胞體內(nèi)。Sangamo于9月5日在先天性代謝紊亂研究學會年會上公布了該試驗的結(jié)果。
這項研究的報道者Heidi Ledford指出，目前該方法療效的數(shù)據(jù)僅來自參與該研究16周的4名患者。盡管有跡象表明，接受基因治療后患者體內(nèi)用于評估亨特綜合征嚴重程度的生化標志物水平得到了降低，但要確定該療法是否對疾病真的有效，還為時尚早。
亨特氏綜合癥是一種II型粘多糖沉積病（MPSII），同時也是一種罕見、威脅生命的遺傳性疾病，15萬人中才有1例。患者表現(xiàn)為智力遲鈍，身體機能退化，有攻擊性行為和多動癥。研究發(fā)現(xiàn)，這種疾病是由于患者天生溶酶體酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯（IDS）酶水平不足或缺乏，導(dǎo)致細胞代謝廢物（粘多糖）無法分解而累積在組織器官中，最終產(chǎn)生機能障礙?，F(xiàn)有治療手段是接受IDS酶的輸注，以補充體內(nèi)原有受損的酶。但由于健康的酶會隨著機體迅速耗盡，因此患者必須每周補充新的劑量。
為此，Sangamo研發(fā)團隊試圖尋找永久替代酶的方法。該公司設(shè)計了一種鋅指核酸酶（ZFN）的基因編輯酶，將健康版本的基因插入被認為是安全的基因組區(qū)域。然后，使用一種病毒將編碼核酸酶的DNA和健康的IDS基因植入患者的肝細胞，新加入的DNA序列通常會使患者產(chǎn)生健康的IDS酶。該方法是對傳統(tǒng)基因治療方法的改進，傳統(tǒng)基因治療方法不允許研究人員控制健康基因的插入位置。位置的不確定性曾引起業(yè)界對插入本身可能損害患者的其他重要基因功能的擔憂。
此次試驗中，兩名受試者顯示出尿液中IDS酶負責分解的糖類水平降低。接受較低劑量的另外兩名患者則沒有太大的變化。沒有患者報告任何與治療相關(guān)的嚴重不良事件。
但研究人員未能發(fā)現(xiàn)血液中IDS酶的量發(fā)生了相應(yīng)的增加。Sangamo總裁Sandy Macrae表示，公司正在研究一種更靈敏的能夠檢測低水平酶的方法，他們認為患者體內(nèi)的酶水平可能發(fā)生了增加，推測增加的酶可能會被繼續(xù)需要IDS酶的組織迅速從血液中吸收掉了。他補充說，公司測試更高劑量的治療時，可能會出現(xiàn)更清晰的答案。
然而，這種解釋可能不足以安撫投資者的心情，Sangamo的股票在該試驗結(jié)果發(fā)布后的幾個小時內(nèi)下跌了22％。試驗小組將在今年晚些時候評估數(shù)據(jù)，更清楚地了解Sangamo編輯策略的治療效果，以確定試驗參與者是否在接受基因編輯治療后可以徹底脫離治療。
制藥巨頭看好 基因療法成未來趨勢
20年來，Sangamo一直在基因編輯領(lǐng)域，其開發(fā)的ZFN平臺是一款強大的基因編輯技術(shù)，可用于特異性敲除基因或?qū)⒅委熁虿迦氲骄_位置，更是目前基因編輯的三大技術(shù)之一。今年初，輝瑞以1200萬美元的預(yù)付款收購Sangamo治療運動神經(jīng)元疾病的基因療法，將用鋅指轉(zhuǎn)錄因子（ZFP-TFs）基因療法來治療C9ORF72基因突變引起的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），也稱為漸凍人癥，以及另一種叫額顳葉大葉性變性（FTLD）的神經(jīng)變性疾病。同時，這筆交易也包括1.5 億美元的潛在里程碑付款。
這是兩家公司的第二次合作。此前，他們已就一款A(yù)型血友病基因療法SB-525進行了合作，該基因療法2017年開始進行1/2期臨床試驗。此外，Sangamo還將在病毒給藥載體的生產(chǎn)和技術(shù)操作使用上與輝瑞合作。
5月份，Sangamo和賽諾菲子公司Bioverativ聯(lián)合宣布，美國FDA接受了治療鐮狀細胞病的候選基因療法BIVV003的IND申請。這意味著可以開始臨床1/2期試驗來檢驗該療法的安全性、耐受性和療效。BIVV003是兩家公司合作開發(fā)的一種利用ZFN基因編輯技術(shù)的自體細胞療法，其優(yōu)勢在于不依靠病毒載體對基因進行編輯，從而避免病毒載體可能帶來的副作用。
此外，Sangamo與制藥企業(yè)Shire合作，開發(fā)一種ZFP Therapeutics，選擇性地抑制突變型亨廷頓蛋白（HTT）的表達，同時保持正?；虻谋磉_水平不變。
今年初，Sangamo還與Kite制藥簽署了一項協(xié)議，主要內(nèi)容是授權(quán)Kite使用其ZFN技術(shù)進行基因修飾，以開發(fā)下一代細胞療法，用于不同癌癥的自體和異體治療。
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