眾所周知，非臨床安全評(píng)價(jià)的主要目的是充分探索發(fā)現(xiàn)藥物的潛在毒副反應(yīng)，并為將來的臨床上實(shí)驗(yàn)提供足夠的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。但實(shí)際實(shí)驗(yàn)中卻因種種原因難以獲得**數(shù)據(jù)，一般來說，嚙齒類動(dòng)物重復(fù)給藥2g/kg，非嚙齒類重復(fù)給藥1g/kg后還未出現(xiàn)明顯**，那么我們基本認(rèn)為藥物的安全性足夠好，無需再設(shè)計(jì)更高的劑量。但是很多時(shí)候，因?yàn)樗幬镒陨淼睦砘再|(zhì)，制劑選擇的不合適，生物利用度低，非線性動(dòng)力學(xué)和動(dòng)物嘔吐腹瀉等造成暴露量偏低從而導(dǎo)致未出現(xiàn)**，這個(gè)時(shí)候我們需要找到結(jié)癥并對(duì)癥下藥。
溶解度低
在設(shè)計(jì)靶點(diǎn)分子的時(shí)候，藥化學(xué)家為了避免藥物被肝藥酶等代謝或提高藥物的滲透性，一般設(shè)計(jì)出來的先導(dǎo)化合物的脂溶性較高，從而導(dǎo)致藥物因?yàn)槿芙庑詥栴}導(dǎo)致吸收差，這個(gè)時(shí)候需要根據(jù)藥物的特點(diǎn)優(yōu)化促進(jìn)藥物吸收的溶媒，如果暴露量還是不能明顯提高，可以通過成鹽的方式提高溶解度，如果藥物不適合成鹽，那么可以采用特殊的制劑，比如固體分散劑等，通過熱熔擠出或者噴霧干燥的方法，使藥物均勻分布于易溶于水的載體中，進(jìn)入胃腸道后，水溶性載體迅速溶解，藥物從載體中迅速釋放，從而使吸收增強(qiáng)，暴露量增加。目前藥明康德全資子公司合全藥業(yè)可以提供這方面的服務(wù)。包括小試工藝上的polymer篩選，穩(wěn)定性和載藥量研究，以及GMP條件下生產(chǎn)一條龍服務(wù)。
生物利用度低
生物利用度低主要與藥物在體內(nèi)首過效應(yīng)有關(guān)，這個(gè)時(shí)候需要通過體外肝微粒體或者肝細(xì)胞代謝產(chǎn)物鑒定實(shí)驗(yàn)來選擇合適的種屬，在充分考慮動(dòng)物和人代謝產(chǎn)物生成的數(shù)量和比例下，盡量選擇母藥暴露量高的種屬或者開發(fā)腸溶膠囊來避免首過效應(yīng)，但藥廠和CRO也會(huì)綜合考慮成本和操作難易程度。
非線性動(dòng)力學(xué)
通常情況下，在治療濃度之上，無明顯**血液濃度范圍內(nèi)，多數(shù)藥物都呈現(xiàn)線性動(dòng)力學(xué)特征，但是有些藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為劑量依賴性，非線性動(dòng)力學(xué)的原因較多，一般有吸收飽和，肝藥酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體作用和血漿蛋白結(jié)合，其中吸收飽和發(fā)生在溶解度和制劑崩解釋放、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和肝 臟受過代謝過程。在體內(nèi)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體有一定限度的情況下，當(dāng)藥物濃度超過一定限度后，酶催化或轉(zhuǎn)運(yùn)體達(dá)到飽和后，就會(huì)出現(xiàn)劑量依賴性的動(dòng)力學(xué)特征?？梢杂贸Ｒ姷幕衔?乙醇來舉例，當(dāng)人飲用較少的酒后，體內(nèi)清除率可以達(dá)到100L/h，但是隨著飲酒增加，清除率逐漸降至1L/h，這其中就跟乙肝脫氫酶和乙醛脫氫酶飽和有較大的關(guān)系。這么多造成非線性動(dòng)力學(xué)的原因中，最常見的原因還是肝藥酶的誘導(dǎo)，比如在做28天重復(fù)給藥**實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，第1天的暴露量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于第28天的暴露量，特別是目前比較熱門的乙肝、NASH靶點(diǎn)藥物，這些藥物作用靶點(diǎn)就在肝 臟，而肝 臟中CYP450酶系又最為豐富，所以會(huì)出現(xiàn)因?yàn)镃YP450酶誘導(dǎo)產(chǎn)生暴露量降低，**不明顯。
動(dòng)物嘔吐
如果在達(dá)峰時(shí)間之前動(dòng)物出現(xiàn)嘔吐，則認(rèn)為會(huì)對(duì)藥物吸收有影響，可以采取實(shí)驗(yàn)之前給予空白制劑，待動(dòng)物適應(yīng)后再進(jìn)行正式給藥，如果動(dòng)物是因?yàn)樗幬锉旧懋a(chǎn)生嘔吐，那么則需要重新開發(fā)制劑或者采用膠囊給藥的方式(一般只對(duì)大動(dòng)物有效，嚙齒類動(dòng)物因?yàn)槭车蓝屉y以操作)。如果在達(dá)峰之后出現(xiàn)嘔吐，則需要檢測(cè)嘔吐動(dòng)物和正常動(dòng)物體內(nèi)藥物的暴露量來評(píng)估嘔吐的影響。
當(dāng)臨床前安全評(píng)價(jià)的工作者分析出以上的原因后，就可以對(duì)癥下藥，極端情況下，如果仍然未解決問題，那么需要評(píng)估在現(xiàn)有的暴露量下，是否可以獲得較大的安全窗，一般對(duì)于非腫瘤藥物，40倍以上認(rèn)為是安全的，如果安全窗口不夠，筆者建議采用改變給藥方式(靜脈)來獲得足夠的暴露量，以期發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)，但是建議實(shí)驗(yàn)前咨詢需要申報(bào)的藥監(jiān)局專家，得到肯定答復(fù)后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
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總之，新藥開發(fā)是一件充滿挑戰(zhàn)和復(fù)雜的工程，不但需要投入海量的資金和時(shí)間，還需要傾注大量的心血去分析數(shù)據(jù)，找到先導(dǎo)藥物，然后通過藥效，藥代和**測(cè)試讓候選藥物從臨床前走向臨床，直到最終成功上市，希望中國(guó)藥企能夠做強(qiáng)做大，讓老百姓吃上療效好，副作用低的新藥。
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