上周，吉利德與基因編輯公司Precision BioScience達成了一項總額高達4.45億美元的戰(zhàn)略合作，利用新一代基因組編輯技術(shù)平臺ARCUS開發(fā)旨在消除體內(nèi)乙肝病毒的功能性治愈療法。ARCUS編輯平臺利用了一種名為歸巢核酸內(nèi)切酶的天然酶，能夠以一種非常精確的方式對基因組進行修飾，定位和破壞特定序列，并限度地減少脫靶效應(yīng)。（詳見：基因編輯治愈乙肝？吉利德4億美元與Precision合作）
然而，EvaluatePharma近日指出，盡管利用ARCUS基因組編輯技術(shù)開展的初步體外研究顯示出在人肝細(xì)胞中對共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和已整合的HBV DNA的顯著活性，但該技術(shù)距離上市仍有很長的一段路要走。事實上，Arrowhead公司的RNAi候選藥物ARO-HBV在臨床推進方面更快一些，該公司在上周已公布了非常有希望的I/II期臨床數(shù)據(jù)。不過，Arrowhead也并非唯一一個擁有乙肝中期項目的公司，包括葛蘭素史克（GSK）、強生（JNJ）、吉利德在內(nèi)的大型制藥公司在乙肝新藥研發(fā)方面均已手握中期資產(chǎn)。（見下表）
目前，乙肝的臨床主流方案是抗病毒療法，包括采用聚乙二醇干擾素或口服核苷/核苷酸類似物，這些藥物可以抑制病毒復(fù)制，但患者必須接受長期治療，治療依從性較低，因此該領(lǐng)域?qū)δ苄灾斡煼ù嬖谥惹械尼t(yī)療需求。
在上周的世界胃腸病學(xué)家峰會上，Arrowhead公布的ARO-HBV I/II期臨床數(shù)據(jù)引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注，導(dǎo)致公司股價暴漲38%。不過需要注意的是，這些數(shù)據(jù)僅來自兩種劑量（100mg和200mg）ARO-HBV治療的8例患者。數(shù)據(jù)顯示，100mg治療組血清乙肝表面抗原（HBsAg）降低了2.0log，而200mg治療組降低了1.4log。HBsAg是一種病毒蛋白，用于評估患者對治療的反應(yīng)，其永久抑制被認(rèn)為是實現(xiàn)功能性治愈的重要步驟。
Arrowhead表示，在所有患者中都觀察到了治療活性，包括那些乙肝e抗原（HBeAg）陰性的患者。但該公司另一款較老的RNAi藥物ARC-520在這類患者中沒有顯示出治療效果。
這些結(jié)果看起來很有希望，但投資者仍需等待來自高劑量隊列的數(shù)據(jù)是否呈現(xiàn)出劑量反應(yīng)，該研究中總共有10個隊列。Arrowhead公司預(yù)計于今年11月舉行的AASLD肝 臟會議上公布更全面的研究結(jié)果，該公司同時表示可能需要開發(fā)一種聯(lián)合療法來產(chǎn)生乙肝功能性治愈。
Arrowhead公司的積極數(shù)據(jù)給競爭對手Arbutus BioPharma公司的乙肝RNAi藥物ARB-1467帶來了很大的壓力。2016年9月公布的早期數(shù)據(jù)顯示，每月一次ARB-1467的結(jié)果非常糟糕，但每2周一次的給藥方案使血清HBsAg減少了1.4log，這與Arrowhead的結(jié)果一致。目前，Arbutus正在開展一項II期臨床研究，評估ARB-1467與吉利德的抗病毒 藥物以及聚乙二醇干擾素長期2周方案的療效和安全性，該研究預(yù)計將在今年第四季度公布中期數(shù)據(jù)。
三聯(lián)組合療法？
根據(jù)EvaluatePharma的賣方共識，最有價值的新型乙肝項目是Spring Bank公司的口服Rig-1激動劑inarigivir，預(yù)計在2024年的銷售額將達到9.95億美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一種調(diào)節(jié)劑，吉利德也參與了該藥的開發(fā)，目前正在測試該藥與吉利德已上市抗病毒 藥物Vemlidy的組合方案。
有趣的是，Arrowhead在上周的報告會上對inarigivir進行了高度贊揚，這引發(fā)了ARO-HBV可能會被加入該組合方案的猜測。事實上，Spring Bank已經(jīng)表示，希望將inarigivir與RNAi項目“或不同的機制”進行三聯(lián)用藥，相關(guān)臨床試驗計劃于2019年上半年開始。
上個月，Spring Bank報告了正在進行的Achieve臨床研究的第三個給藥組的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)似乎支持了inarigivir單藥療法的劑量反應(yīng)。來自最終的劑量組的頂線數(shù)據(jù)預(yù)計將在年底獲得。于此同時，該公司宣布，由吉利德資助的inarigivir+Vemlidy研究將招募2個新的高劑量組；這將允許Spring Bank跳過已計劃的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接進入IIb/III階段。
同時，吉利德公司也有自己的乙肝項目TLR 8激動劑gs-9688，目前正在經(jīng)治和初治患者中開展2個II期臨床，這些研究預(yù)計將在明年完成。
TLR激動劑被認(rèn)為能激活患者對乙肝病毒的先天免疫應(yīng)答。羅氏也一直在調(diào)查具有類似作用機制的TLR激動劑ro68640187，但該藥在去年完成II期臨床研究后，目前的狀態(tài)未知。值得注意的是，吉利德的TLR7激動劑GS-9620曾一度開發(fā)用于乙肝的治療，但目前已轉(zhuǎn)移到了HIV領(lǐng)域，這一跡象表明靶向TLR通路治療乙肝似乎也并不是那么樂觀。
衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM）
盡管如此，還有很多其他的方法正在被測試用于乙肝的治療在。世界胃腸病學(xué)家峰會上，Arrowhead公司對強生藥物JNJ-6379也給予了高度評價，該藥是一種衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM）。Arrowhead也有可能與強生開展合作。
來自JNJ-6379的I期臨床研究HPB1001的數(shù)據(jù)在同一次會議上公布，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，JNJ-6379治療組HBV DNA有所減少，但HBsAg沒有變化。JNJ-6369的II期研究將于2019年完成。
CAM旨在破壞病毒的“外殼”，從而阻斷病毒復(fù)制。專注于該機制的其他公司還包括Assembly Biosciences，其第一代項目ABI-H0731預(yù)計將在2019年獲得II期臨床數(shù)據(jù)。此外，Arbutus公司也在I期臨床中評估新一代的衣殼抑制劑AB-423和AB-506。
除此之外，還有多家公司正在通過其他機制開發(fā)乙肝新藥，包括反義途徑。例如，GSK和Ionis正在開發(fā)靶向HBsAg的反義療法。
MyrPharma公司的Myrcludex B則旨在抑制乙肝病毒進入人體細(xì)胞，該公司表示，這也是目前唯一一種采用該機制的藥物。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
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