新聞事件
今天《藥物化學(xué)雜志》發(fā)表了諾華科學(xué)家Michael Shultz的一篇綜述文章( DOI: 10.1021 /acs.jmedchem. 8b00686)，回顧五規(guī)則（RO5）提出20年來上市口服藥物的理化性質(zhì)變化。當(dāng)年Lipinski用的數(shù)據(jù)是美國二期臨床以后的在研口服藥物、而非上市藥物，現(xiàn)在廣為人知的數(shù)字以90%作為切斷點（如90%口服藥物分子量低于500）。Shultz回顧分析了1900-1997年美國上市的口服藥物，結(jié)果與RO5幾乎完全吻合。但RO5提出之后口服藥物的分子量有顯著上升，1998-2007年90%切斷點藥物分子量上升55、2008-2017上升137。其它性質(zhì)相對穩(wěn)定但最近十年上市藥物的氫鍵受體也增加兩個。他提出了RO5常見的質(zhì)疑，最后說類藥性這個概念本身有問題。
藥源解析
RO5可能是藥物化學(xué)最著名的理論，自1997年提出后因其簡單明了的形式被業(yè)內(nèi)外人士普遍接受。Schultz首先拷問了幾個基本概念，如什么叫藥物。美國上市的叫藥但只在歐洲和其它地方上市的算不算（如首創(chuàng)DPP4抑制劑Galvus）?現(xiàn)在沒上市不等于將來也不上市，如果大家像研究****一樣仔細研究三甲雙胍后者也沒準(zhǔn)能成藥物。反過來現(xiàn)在上市的藥物不一定永遠在市場上，撤市的藥物時有發(fā)生。還有RO5和類似分析都有基線率謬誤難題，即你能分析上市藥物、但無法分析沒上市藥物因為太多了。上市藥物的性質(zhì)分布可能就是所有化合物的分布，所以不一定有什么特殊的。最后，類藥性最重要的成分clogP因算法不同可能有較大差別，那么到底哪種算法更可靠？
當(dāng)然最核心的質(zhì)疑是類藥性這個概念本身。從字面上看類藥性指一個化合物的成藥可能性，但因為藥物發(fā)現(xiàn)受到從審批、支付、競爭環(huán)境到臨床設(shè)計、適應(yīng)癥選擇、臨床前評價方法的多方面影響，從化合物結(jié)構(gòu)預(yù)測成藥可能性幾乎不存在，否則生物技術(shù)投資將成為枯燥無味的簡單工作。Lipinski當(dāng)年并沒有用類藥性這個字眼，而只是說符合RO5的化合物更可能水溶性、過膜性比較好?，F(xiàn)在業(yè)界人士對類藥性的定義也主要是圍繞過膜性、溶解度、和代謝穩(wěn)定性等簡單、基本藥物性質(zhì)。雖然也有人把這些物理化學(xué)性質(zhì)與選擇性、脫靶**等聯(lián)系在一起，如輝瑞的黃金三角規(guī)則和3/75規(guī)則，但這些關(guān)聯(lián)更加復(fù)雜。
所以嚴格講類藥性對現(xiàn)在的技術(shù)水平來說是個不切實際的概念，但狹義預(yù)測溶解度、過膜性等初級性質(zhì)還是有一定作用。RO5之后有很多研究用類似理化性質(zhì)分析多個不同數(shù)據(jù)庫都顯示這些非常容易計算的性質(zhì)可以在一定程度上預(yù)測一些藥物性質(zhì)、如水溶性。但是這些基本性質(zhì)只是藥物諸多性質(zhì)中的一部分，只在一定程度上影響成藥可能。在RO5空間之外很遠的空間仍有溶解度、過膜性可以達到口服藥物水平的化合物，如果你的靶點要求配體必須來自這個空間，那么即使這個空間里只有很少水溶性化合物你也得耐心去找。如同對方禁區(qū)是被斷球的危險區(qū)域但你不能因為這個風(fēng)險就避免禁區(qū)內(nèi)進攻。做藥化的人都知道這些道理，RO5只是指南、并非法律，所以這篇文章多少有點稻草人謬誤的嫌疑。
最近20年上市藥物與1997年前藥物理化性質(zhì)的所謂代溝有多種因素，最核心的是靶點的不同。早期藥物以GPCR調(diào)控劑為主，主要是5-HT、多巴胺這些簡單內(nèi)源性物質(zhì)的類似物，本來就不需要RO5以外的化合物。最近20年的靶點包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配體以達到足夠活性和選擇性，而蛋白蛋白相互作用配體和多肽類似物就分子量更大。另外合成技術(shù)的進步和評價系統(tǒng)精準(zhǔn)性的提高也為這類化合物的合成和篩選（如轉(zhuǎn)運蛋白）更加高效，大大增加了化合供給、也提高了選拔成功率。即使貧瘠的土地也能長出樹苗、即使樹苗不多也能被發(fā)現(xiàn)。RO5強化了藥物化學(xué)家在設(shè)計藥物、尤其是化合物庫設(shè)計中對理化性質(zhì)的重視，這個功勞還是不可磨滅的。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
