新聞事件
9月28日，F(xiàn)DA批準了禮來的CGRP抗體Emgality (通用名galcanezumab)作為偏頭痛預防藥物，這是四個月內(nèi)第三個上市的CGRP抗體。同一天FDA批準了輝瑞的二代EGFR抑制劑Vizimpro (通用名dacomitinib)用于EGFR外顯子19缺失、外顯子21 L858R變異肺癌患者的一線治療。Vizimpro 此前失敗兩個二線肺癌的三期臨床，在三代EGFRi已經(jīng)進入一線的現(xiàn)在上市算是個遲到的產(chǎn)品。今天FDA又批準了賽諾菲、再生元的Libtayo(通用名cemiplimab)用于治療一種叫做CSCC的罕見皮膚癌，這是第六個上市的PD-1/PD-L1藥物。至此，今年前三個季度FDA已經(jīng)批準了42個新分子藥物，有望再創(chuàng)記錄。
藥源解析
除了1996年PDUFA制度出臺當年集中批準了一些積壓新藥的特殊情況外，F(xiàn)DA每年批準的新分子藥物平均在30個左右。但最近幾年成持續(xù)上升趨勢，這和21世紀前十年的低迷形成鮮明對比，這里面有多種因素在起作用。
一是現(xiàn)在疾病治療的精準化。如肺癌現(xiàn)在分成EGFR、ALK、BRAF驅動亞型，還有1/4的PD-L1高表達患者可以用檢查點抑制作為一線療法，所以肺癌已經(jīng)被分割成幾個小的病種。EGFR抑制劑本身又分成可逆一代、不可逆二代、和不可逆/無野生EGFR活性的三代產(chǎn)品，市場進一步被細分。雖然Tagrisso覆蓋一二三線并有腦轉移活性將成為主要贏家，但是其它產(chǎn)品仍然會蠶食部分市場。常見病的?？苹钍袌鋈菁{更多療效更好、但市場份額更小的新產(chǎn)品。
二是新藥發(fā)現(xiàn)技術的成熟和普及。優(yōu)質靶點很多廠家都有能力識別，信息的即時傳播令大家?guī)缀鯊耐粋€起跑線開始。藥廠的研發(fā)設施基本沒有太大差異、尤其大藥廠從化合物庫儲備到篩選、藥物設計支持都實力相當。臨床開發(fā)執(zhí)行效率有差別但也沒有質的區(qū)別。技術的同化造成CGRP抗體四個月先后上市三個藥物的局面，CDK4/6、PARP、PD-1、PCSK9等近期優(yōu)質靶點基本都是這個情況。
三是靶點為中心的發(fā)現(xiàn)模式。這種模式與分子生物學出現(xiàn)之前的表征（phenotype）驅動新藥發(fā)現(xiàn)不同，一旦開發(fā)路徑確立很多人都可以沿這個路徑發(fā)現(xiàn)類似藥物。這個模式雖然令新藥發(fā)現(xiàn)更系統(tǒng)化、理性化但同時也令競爭更加激烈，以前沒有能力參加競爭的企業(yè)也可以參與進來。前一陣止玄子在藥源發(fā)表的一篇文章提到me-only模式，很多讀者不以為然。但是表征驅動難以被模仿并非新概念，早就有人提出。當然現(xiàn)在藥物篩選的預測性很差，在任何一個主要環(huán)節(jié)有獨門功夫都是巨大競爭優(yōu)勢。假如只有熊貓模型能預測藥物臨床表現(xiàn)，那么成都制藥企業(yè)將有得天獨厚的競爭優(yōu)勢。
第四是PD-1這樣高價值靶點，幾乎所有抗癌藥物企業(yè)都需要自己的PD-1以在競爭中保留一席之地，不是作為單方復方開發(fā)也用得上。Libtayo已經(jīng)第六個同類藥物，但估計不是最后一個。類似的是高價值領域如降血脂藥物，多個機理、針對不同脂蛋白、脂類分子的藥物幾十年來層出不窮，最近AMRN的魚油制劑又為這個領域打了一針強心針。
最后就是FDA現(xiàn)在的友好態(tài)度和高效率，這造成了美國市場新藥寬進嚴出的現(xiàn)實。很多新藥雖然上市卻難以創(chuàng)造價值，如Vizimpro終生努力打敗的一代、二代EGFR抑制劑不做大哥已經(jīng)有幾年，Tagrisso成了新的江湖霸主。CGRP的競爭也將和PCSK9類似，不僅要自相殘殺、整個家族還要面臨支付壓力。第五個PD-1藥物Bavencio已經(jīng)是個邊緣產(chǎn)品，Libtayo要想有點話語權需要加倍努力。FDA與42新藥，制藥界2018年的前九個月如同阿拉伯神話。
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