10月1日17:30分許，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻(xiàn)。

       艾利森現(xiàn)任美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心免疫學(xué)系教授兼主任，同時也是癌癥研究所（CRI）科學(xué)顧問委員會主任。研究方向主要針對T細(xì)胞的發(fā)展和活動機(jī)制，和腫瘤免疫治療的新策略的發(fā)展。艾利森在免疫細(xì)胞的分子表面發(fā)現(xiàn)，一種名為CTLA-4的蛋白起到了“分子剎車”的作用，從而終止免疫反應(yīng)。抑制CTLA-4分子，則能使T細(xì)胞大量增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。基于該機(jī)理，第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用于治療黑色素瘤）問世。他的發(fā)現(xiàn)為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。

       本庶佑（Honjo Tasuku ，1942年1月27日－），日本醫(yī)生、醫(yī)學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會員。現(xiàn)任京都大學(xué)客座教授。 本庶佑于1992年發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞抑制受體PD-1，2013年依此開創(chuàng)了癌癥免疫療法，功績名列《Science》年度十大科學(xué)突破之首。 本庶是德國醫(yī)學(xué)獎羅伯·柯霍獎的“科霍獎”得主。

       2018諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：日美腫瘤免疫學(xué)先驅(qū)共同獲獎

       腫瘤免疫療法是如何幫助人類抗擊癌癥的？這種療法距離消滅癌癥還有多遠(yuǎn)的距離？在2014年6月的《環(huán)球科學(xué)》中，紀(jì)念斯?。瓌P特林癌癥中心黑色素瘤和免疫療法部主任杰德·沃夏克為我們詳細(xì)介紹了腫瘤免疫療法的發(fā)展歷程和作用機(jī)制。

       撰文 杰德·沃夏克（Jedd Wolchok）

       翻譯 戴曉橙

       免疫系統(tǒng)的多重防御

       免疫系統(tǒng)可以遏制腫瘤，這并非新聞。早在100多年前，紐約癌癥醫(yī)院（New York Cancer Hospital，紀(jì)念斯隆－凱特琳癌癥中心的前身）的外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）就曾試圖用高溫殺死的細(xì)菌刺激免疫系統(tǒng)，從而對抗惡性腫瘤?？评l(fā)現(xiàn)，一些在癌癥手術(shù)后發(fā)生感染的患者，存活的時間似乎更長，他由此猜想，病原體在機(jī)體內(nèi)激起的免疫反應(yīng)，可能也會對腫瘤造成影響。

       在接下來的幾十年里，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的科學(xué)家對免疫系統(tǒng)進(jìn)行了深入的研究，揭示了人體防御系統(tǒng)的分子組成、其中的化學(xué)介質(zhì)，以及精確控制該系統(tǒng)的分子開關(guān)。在研究的過程中，科學(xué)家逐漸了解了免疫系統(tǒng)是如何動員起來，進(jìn)而去發(fā)現(xiàn)可能引起嚴(yán)重感染的病原體（例如細(xì)菌和病毒）的。同樣重要的是，研究人員亦深入理解了免疫系統(tǒng)的“檢查”與“平衡”機(jī)制，正是因為這些機(jī)制的存在，免疫反應(yīng)才不至于失控，使過多的正常組織受到損傷?？偠灾?，科學(xué)家已經(jīng)獲得了足夠的細(xì)節(jié)信息，知道了免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對腫瘤，而腫瘤又如何影響免疫系統(tǒng)。

       機(jī)體的第一層防御機(jī)制，包括了對抗細(xì)菌與病毒的非特異性免疫反應(yīng)，這一過程由血液中的白細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)。這些細(xì)胞隸屬于“固有免疫系統(tǒng)”（innate immune system），專門識別細(xì)菌或病毒中常見的分子結(jié)構(gòu)——例如部分表面結(jié)構(gòu)，或是有別于高等生物的DNA和RNA分子。盡管這些白細(xì)胞并不能特異性地識別并攻擊某些蛋白結(jié)構(gòu)，卻能抵擋許多微生物的入侵，將其分解成小分子片段——即所謂的 “抗原”（antigen）。在這之后，免疫系統(tǒng)的其他成員便會將抗原視為異物，予以消滅。

       負(fù)責(zé)機(jī)體第二層防線的細(xì)胞，構(gòu)成了我們的“適應(yīng)性免疫系統(tǒng)”（adaptive immune system）。它們的工作始于對抗原的識別，繼而發(fā)動更為精準(zhǔn)的免疫攻擊。如果攻擊有效，機(jī)體就會產(chǎn)生對該種病原的“記憶”，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更輕易地將其擊潰。T細(xì)胞和B細(xì)胞是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心角色。T細(xì)胞有多種類型，但它們都發(fā)源于胸腺——一個位于胸部正中、心臟上方的組織。B細(xì)胞則來自骨髓，能夠制造抗體?？贵w分子與T細(xì)胞上一些特定的分子結(jié)構(gòu)一樣，都能夠附著在特定的抗原上，免疫系統(tǒng)因此可以鎖定目標(biāo)，消滅細(xì)菌和表面帶有抗原的受感染細(xì)胞。

       當(dāng)機(jī)體識別并消滅有害病原時，固有免疫和適應(yīng)性免疫若能通力合作，免疫系統(tǒng)便能達(dá)到狀態(tài)。此外，有一類T細(xì)胞還能長時間保留分子記憶，以便在相同的威脅再次出現(xiàn)時，更快地發(fā)起免疫應(yīng)答。

       當(dāng)然，癌癥并不同于感染。癌細(xì)胞是發(fā)生了遺傳變異等病理變化的自體細(xì)胞，但盡管如此，免疫系統(tǒng)還是能夠識別出惡性腫瘤細(xì)胞。這是因為，后者會表達(dá)異常的分子碎片，對T細(xì)胞或者B細(xì)胞來說，這些分子碎片相當(dāng)于異物。然而，在多種因素的作用下，機(jī)體對于癌癥的免疫應(yīng)答并沒有產(chǎn)生顯著的效果。多年以來，研究人員一直致力于刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，強(qiáng)化其對癌癥的免疫應(yīng)答，然而，得到的結(jié)果并不穩(wěn)定。最近，一些更有效、更穩(wěn)定的治療手段，將癌癥的免疫治療帶到了一個新的方向。研究人員發(fā)現(xiàn)，有些時候，癌癥可以與免疫系統(tǒng)的 “剎車”協(xié)同作用，顯著抑制機(jī)體對惡性腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，而我們所說的“新方向”，正是瞄準(zhǔn)免疫系統(tǒng)的“分子剎車”，使之失去效用。

       阻斷免疫關(guān)卡

       遵循這一思路，科學(xué)家已經(jīng)設(shè)計出一些治療晚期癌癥的藥物。這種藥物的誕生，得益于對一種名叫CTLA-4的蛋白的研究。許多T細(xì)胞都能表達(dá)CTLA-4蛋白，但是，只有當(dāng)特定的T細(xì)胞識別出作用目標(biāo)，同時接收到來自其他分子的啟動信號時，該蛋白才會被激活。一旦激活，CTLA-4就會和其他蛋白協(xié)同作用，起到分子剎車，或是“檢查點(diǎn)”的作用，防止過度活躍的免疫系統(tǒng)對機(jī)體造成破壞。

       我們可以從那些體內(nèi)沒有“檢查點(diǎn)”的動物身上，窺見這一機(jī)制的必要性。經(jīng)基因工程改造、體內(nèi)缺乏CTLA-4蛋白的小鼠僅能存活3～4周。如果機(jī)體沒有任何阻止免疫應(yīng)答的機(jī)制，過度活躍的T細(xì)胞就將入侵機(jī)體所有的正常器官，將它們完全破壞。這一發(fā)表于1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，將會引發(fā)災(zāi)難性的自身免疫反應(yīng)。

       就在同一年，加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假設(shè)：如果可以暫時抑制CTLA-4這一“分子剎車”的活性，是否就能提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積？艾利森和同事設(shè)計了驗證性實(shí)驗，他們向小鼠體內(nèi)注入合成的抗體，以阻斷CTLA-4的活性。

       結(jié)果顯示，抑制CTLA-4，確實(shí)可以使多種腫瘤縮小——包括移植到實(shí)驗動物上的結(jié)腸癌和肉瘤。另外一些實(shí)驗顯示，給實(shí)驗小鼠注射抗CTLA-4的抗體，以及一種實(shí)試驗性**（該**是由經(jīng)過修飾的黑色素瘤細(xì)胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤顯著縮小了（**的目的，正是激起機(jī)體對該種腫瘤的特異性免疫反應(yīng)）。

       研究人員的下一步任務(wù)，是將這種名為“免疫檢查點(diǎn)阻斷”的技術(shù)，從實(shí)驗室轉(zhuǎn)移到對人體的治療上來。艾利森在生物技術(shù)公司Medarex找到了志同道合的伙伴，該公司已研制出人類的CTLA-4抗體——最開始名叫“MDX-010”，也就是我們現(xiàn)在熟知的伊匹單抗（ipilimumab），并招募那些對其他療法完全無應(yīng)答的晚期癌癥患者，開展臨床試驗。

       無論是在首批試驗，還是一系列后續(xù)試驗中，我們都能看到一些患者的腫瘤的體積明顯縮小了。而在此之前，科學(xué)家對免疫療法進(jìn)行的早期評估，往往會得到令人困惑的結(jié)果。在對這些“異常”現(xiàn)象進(jìn)行追蹤調(diào)查后，研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦涉及免疫治療，評估腫瘤療法是否有效的常規(guī)手段，都有可能產(chǎn)生誤導(dǎo)作用。

       療效的評價

       對于標(biāo)準(zhǔn)的抗癌療法，腫瘤學(xué)家往往很快就能判斷某種療法對患者是否有效。我們可以使用各種成像手段，如CT、PET（正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)）或MRI（磁共振成像），來比較剛開始治療時和治療6周后腫瘤的大小變化。如果惡性腫瘤明顯縮小，我們就可以選擇繼續(xù)治療（因為我們知道這是有效的）；如若不然，我們便可以考慮采用其他療法，或者干脆停止治療。但對于免疫療法，事情就不那么簡單了。首先，我們需要足夠的時間等待免疫系統(tǒng)激活，所以一般要等到治療12周以后，我們才會去測量腫瘤大小的變化。而就算再加上6周的觀察與治療時間，CTLA-4阻斷試驗的結(jié)果依然不甚明朗。掃描結(jié)果顯示，一些患者的腫瘤明顯縮小了，而另一些患者的腫瘤卻增大了——甚至還出現(xiàn)了新的腫瘤。然而，那些體內(nèi)腫瘤增大了的患者，身體的感覺往往更好。

       經(jīng)過免疫治療后，患者體內(nèi)的腫瘤為何會增大？現(xiàn)在我們有兩種可能的解釋：一是治療沒有效果；還有一種可能是，大量的T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞進(jìn)入惡化組織，導(dǎo)致腫瘤變大了。換句話說，腫瘤的增大，恰恰代表治療起了作用，只需再假以時日，腫瘤就會縮小。免疫療法的療效很難通過測量腫瘤體積來判斷，因此，研究人員采用了一個既簡單又重要的標(biāo)準(zhǔn)來評判伊匹單抗的療效，將其作為最有說服力的分析結(jié)點(diǎn)，這一標(biāo)準(zhǔn)，就是“整體存活期”（overall survival，即患者的生存時間）。

       最新的臨床試驗結(jié)果顯示，在接受伊匹單抗治療后，20%以上的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的病情在較長時間內(nèi)得到了控制，治療后的存活時間達(dá)到了3年以上。這一結(jié)果已相當(dāng)令人矚目，因為在伊匹單抗這樣的現(xiàn)代藥物出現(xiàn)之前，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的中位預(yù)期壽命（median life expectancy）僅為7～8個月。事實(shí)上，一些較早參與試驗的受試者——比如雪莉，在經(jīng)過治療后，已經(jīng)生存了5年以上。

       與此同時，我們對免疫療法的研究，已經(jīng)推進(jìn)到了第二個關(guān)鍵的分子剎車——PD-1上。這是一種存在于許多T細(xì)胞表面的分子。當(dāng)PD-1與某些特定分子結(jié)合后，能迫使免疫細(xì)胞“自殺”（和與其密切相關(guān)的CTLA-4蛋白一樣，PD-1也是一種行使正常生理功能的蛋白），從而終止正在進(jìn)行的免疫反應(yīng)。然而，一些腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出了一種防御機(jī)制，它們的表面帶有能與PD-1蛋白結(jié)合的分子，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞過早地進(jìn)入自我破壞程序。如此一來，T細(xì)胞在攻擊腫瘤細(xì)胞時，反而會接收到“自殺”的信號。腫瘤細(xì)胞已經(jīng)練就了許多逃避免疫系統(tǒng)方法，而這只是其中之一。

       默克公司、醫(yī)學(xué)免疫公司和基因泰克公司（Genentech）都各自研發(fā)了相關(guān)抗體，抑制腫瘤對PD-1的欺騙性誘導(dǎo)作用，從而“解救”與之對抗的T細(xì)胞。最近的臨床試驗結(jié)果顯示，這些藥物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了長期性的緩解作用，在有些患者中，這種緩解作用甚至能持續(xù)好幾年。并且，在這30%的患者中，還有一些是對伊匹單抗的治療沒有反應(yīng)的。我在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的幾位同事，已經(jīng)和其他機(jī)構(gòu)的合作者一道，試驗了PD-1阻斷劑對一類肺癌患者的療效：20%以上的受試者，體內(nèi)的腫瘤都得到了持續(xù)性的抑制。

       我們在2013年11月報道了上述肺癌治療的臨床試驗結(jié)果。事實(shí)證明，這成為了免疫療法的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。那些曾對免疫療法心存疑慮的醫(yī)生們，再也不能將其當(dāng)做一種“小眾”的療法——之前的那些試驗，只能證明免疫療法對幾種特定的腫瘤有效（例如黑色素瘤和腎癌）。而今，免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域有了更廣闊的前景。未來，免疫療法很有可能和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規(guī)治療手段。

       與絕大多數(shù)的腫瘤療法一樣，免疫療法也會引起一些副反應(yīng)。以使用抗CTLA-4藥物的患者為例，很多患者會因免疫細(xì)胞釋放的大量刺激性化學(xué)物質(zhì)，產(chǎn)生皮膚和小腸的炎癥反應(yīng)，從而表現(xiàn)出紅疹、腸絞痛和腹瀉的癥狀。患者往往需要服用抑制免疫反應(yīng)的類固醇藥物（如強(qiáng)的松）來控制這些副作用。使用PD-1阻斷藥物的患者，也可能發(fā)生這類副反應(yīng)——尤其是腎癌、肺癌和肝癌患者，但是，這些副反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性，都要比使用CTLA-4阻斷劑時來得要低。幸運(yùn)的是，使用抗炎藥物，并不會影響這些抗腫瘤藥物的療效。

       炎癥反應(yīng)也可能引起更嚴(yán)重的問題。長期以來，研究人員們一直擔(dān)心，免疫療法使用的藥物會使免疫反應(yīng)越演越烈，以至于激發(fā)全面的自身免疫反應(yīng)——在這種情況下，免疫系統(tǒng)會攻擊很多正常組織，而機(jī)體卻無法阻止。還好，與真正的自身免疫疾病不同，這些副作用似乎是暫時性的，一旦經(jīng)過治療，就不會復(fù)發(fā)。

       抗PD-1和CTLA-4的抗體似乎可以通過不同的途徑，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的能力，因此，我們非常有必要研究一下，將兩種藥物一同使用，是否同樣安全、有效。2007年的一項研究顯示，在患有結(jié)腸癌和黑色素瘤的實(shí)驗動物身上聯(lián)用CTLA-4和PD-1阻斷劑，比單獨(dú)使用其中任何一種都更有效。因此，在2010年與耶魯大學(xué)的馬里奧·斯諾爾（Mario Sznol）合作進(jìn)行的研究中，我們決定進(jìn)行一項小范圍的藥物安全試驗，在53位患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的受試者中，聯(lián)合使用伊匹單抗和抗PD-1的抗體nivolumab。

       我們在去年的一個醫(yī)學(xué)會議上報告了該項試驗令人驚嘆的研究結(jié)果。在接受了劑量的藥物的治療后，超過50%的受試者體內(nèi)的腫瘤縮小了一半以上。與單獨(dú)使用以上任一種抗體的患者相比，聯(lián)用兩種抗體收到了更明顯的效果。誠然，患者身上表現(xiàn)出了更多的副反應(yīng)，但都可以通過類固醇藥物進(jìn)行控制。我必須指出的是，這還只是小范圍試驗的初步結(jié)果，我們并不確定，當(dāng)患者范圍擴(kuò)大、治療時間延長，聯(lián)用兩種藥物又會表現(xiàn)出什么樣的療效。目前，我們正在進(jìn)行一項更大范圍的聯(lián)用藥物試驗，招募了900多位黑色素瘤患者。

       另外，還有一些研究人員，正在將這種“聯(lián)合免疫療法”應(yīng)用到更多種腫瘤的治療當(dāng)中，其中包括肺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和胰 腺 癌。研究表明，其他一些直接攻擊腫瘤細(xì)胞的療法——比如化療或放療——在殺傷腫瘤時，可以觸發(fā)機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)，而這能夠強(qiáng)化免疫療法的作用。對于腫瘤來說，這是一場完美的“末日風(fēng)暴”，因為放化療產(chǎn)生的腫瘤碎片，能更有效地被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。這種組合式的治療，也使T細(xì)胞形成了對腫瘤細(xì)胞的記憶。加強(qiáng)了警惕性的T細(xì)胞，足以在治療停止后的很長一段時間內(nèi)，防止腫瘤的復(fù)發(fā)。此類聯(lián)合性免疫療法,還可進(jìn)一步與其他正在研發(fā)中的免疫治療手段聯(lián)合使用——比如腫瘤**，這種聯(lián)合是否會帶來更好的療效，我們拭目以待。

       現(xiàn)在，我們已經(jīng)能將標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤療法與增強(qiáng)自身防御功能的免疫療法聯(lián)合起來，因此我相信，長期抑制、甚至治愈腫瘤的夢想，已開始變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。