2018年8月，美國FDA藥審中心CDER(Center for Drug Evaluation and Research)發(fā)布了關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和腫瘤疾病的臨床雙盲試驗(yàn)和安慰劑使用指南。FDA建議，在設(shè)計抗腫瘤隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)時，僅在特定情況下，才需使用安慰劑對照。這一草案的頒布是基于在臨床試驗(yàn)中使用安慰劑治療腫瘤疾病，可能面對實(shí)際操作和倫理上的問題的考量。
一、安慰劑
廣義的安慰劑不僅包括無藥理活性的物質(zhì)，還包括醫(yī)療處理以外的一切因素，利如視覺、聽覺、觸覺、味覺、語言、以及所有環(huán)境因素、外科操作、心理治療或過程等。安慰劑本身沒有任何治療作用，由于患者對醫(yī)生信任、患者自我暗示以及對某種藥物療效的期望等而起到緩解癥狀的作用。
安慰劑效應(yīng)有可能出現(xiàn)在各種臨床背景下，但并不是所有接受安慰劑治療的患者都會出現(xiàn)安慰劑效應(yīng)。病癥不同，衡量病癥改善的指標(biāo)也不同，所以安慰劑效應(yīng)的操作性定義也不同。事實(shí)上，在不同研究中安慰劑效應(yīng)的強(qiáng)度有很大差異，若干關(guān)于安慰劑效應(yīng)的強(qiáng)度的元分析研究結(jié)果也很不一致。一些研究認(rèn)為安慰劑效應(yīng)非常弱甚至不存在，另一些研究則認(rèn)為安慰劑效應(yīng)是存在的, 但在不同臨床背景下其強(qiáng)度有很大差異。自1955年Beecher的《強(qiáng)大的安慰劑》出版之后，安慰劑治療開始廣泛被使用于雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，以降低臨床試驗(yàn)觀察偏倚的可能性。
二、倫理學(xué)問題和觀點(diǎn)
一直以來，安慰劑的使用是否將社會利益凌駕于患者的個人利益之上，而不符合醫(yī)學(xué)倫理原則存在廣泛的爭議。特別當(dāng)安慰劑并不能治療疾病而導(dǎo)致病人的病情在惡化時，是否還應(yīng)繼續(xù)使用安慰劑，這就涉及科學(xué)試驗(yàn)第一還是人的生命安全第一的問題。
2008年修訂的《赫爾辛基宣言》第32條指出，“一個新醫(yī)療方法的好處、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)及效果，應(yīng)與目前已知的治療方法進(jìn)行對比。”“安慰劑對照”的反對者根據(jù)這一規(guī)定，認(rèn)為安慰劑對照試驗(yàn)為了所謂的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性而無視倫理學(xué)原則，而犧牲了病人的權(quán)利和福利。因此，當(dāng)存在有效干預(yù)措施時，應(yīng)該將有效藥物作為對照組，而不是安慰劑。因?yàn)榕R床試驗(yàn)的目的是開發(fā)和驗(yàn)證新的療法或藥物是否比標(biāo)準(zhǔn)療法或藥物效果更好，而不是是否比不用藥和不治療效果更好。
然而，不可否認(rèn)，安慰劑對照試驗(yàn)可以克服陽性藥物對照試驗(yàn)方法學(xué)上的局限性。《赫爾辛基宣言》也沒有在存在有效干預(yù)的條件下，絕對禁止使用安慰劑，而是在顧及臨床試驗(yàn)科學(xué)性的同時，堅持了更高的倫理標(biāo)準(zhǔn)，即在缺乏已被證明有效的干預(yù)措施的情況下，在研究中使用安慰劑或無干預(yù)處理是可以接受的；或者有強(qiáng)有力的、科學(xué)合理的方法論支持的理由相信，使用任何比現(xiàn)有干預(yù)低效的干預(yù)措施、或使用安慰劑、或無干預(yù)處理對于確定一種干預(yù)措施的有效性和安全性是必要的并且接受任何比現(xiàn)有干預(yù)低效的干預(yù)措施、或使用安慰劑、或無干預(yù)處理的患者，不會因未接受已被證明的干預(yù)措施而遭受額外的、嚴(yán)重或不可逆?zhèn)Φ娘L(fēng)險。要特別注意，對這種選擇必須極其謹(jǐn)慎以避免濫用。
三、FDA關(guān)于腫瘤實(shí)驗(yàn)安慰劑觀點(diǎn)
FDA認(rèn)為，當(dāng)試驗(yàn)?zāi)康氖茄芯烤S持治療、迭加試驗(yàn)或輔助治療的效果，且觀察組采用的治療方案為標(biāo)準(zhǔn)治療時，安慰劑設(shè)計可能有益或可作為首選。但在藥物研發(fā)期間，在雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)中使用安慰劑有時會引起“實(shí)際和倫理問題”。
特別是在抗腫瘤臨床試驗(yàn)中，由于使用治療藥物伴隨產(chǎn)生的毒副作用，受試者和研究者可以顯而易見地推斷出受試者采用了哪種治療方案，因此使用安慰劑對照，實(shí)際上并不會起到盲法的實(shí)際作用。同時，在疾病進(jìn)展或嚴(yán)重不良事件發(fā)生時，如果已存在有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但卻繼續(xù)對患者使用安慰劑治療，則會出現(xiàn)倫理問題，甚至影響患者后續(xù)治療。
因此，F(xiàn)DA建議申請者在設(shè)計治療癌癥的臨床試驗(yàn)時，僅在特定情況(例如標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)監(jiān)測)下或特定試驗(yàn)(例如附加試驗(yàn))中使用安慰劑對照。在考慮安慰劑對照時，應(yīng)考慮以下因素：
設(shè)計者應(yīng)提供試驗(yàn)設(shè)計的理由。如果安慰劑組受試者需要通過假手術(shù)或其他侵入性方法給藥(例如鞘內(nèi)給藥、重復(fù)靜脈內(nèi)給藥)等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，提供充足理由尤其重要。
當(dāng)受試者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時，除非沒有適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，F(xiàn)DA建議在疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時對患者揭盲(告知)，以確?；颊攉@得護(hù)理。
當(dāng)患者出現(xiàn)疑似與在研藥物有關(guān)的不良事件，而治療該不良事件需要一種或多種藥物或者創(chuàng)傷性操作時，F(xiàn)DA建議應(yīng)對患者揭盲(告知)，且不應(yīng)將患者從試驗(yàn)中移除。
設(shè)計者應(yīng)在申請中對于設(shè)盲或揭盲可能面對的問題進(jìn)行詳細(xì)描述，包括在研藥物相關(guān)的生理影響、不良事件是否會阻止雙盲實(shí)驗(yàn)進(jìn)行、哪些情況下應(yīng)揭盲等。
如果在受試者疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或出現(xiàn)疑似不良事件時維持使用盲法，需要在知情同意書中指明該方法的風(fēng)險和潛在不利之處。
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