2017年，全球罕見病藥物市場(chǎng)總額達(dá)703億美元。VC投入到罕見病領(lǐng)域的資金額也逐年上升。

       罕見病雖小，卻是一門大生意?！段也皇撬幧瘛匪幬镌透窳行l(wèi)，最初就是以“孤兒藥”獲批，最后成為年銷售峰值逼近50億美元的超級(jí)“重磅炸 彈”。

       在美國，孤兒藥是“重磅炸 彈”的搖籃，有的甚至是藥企巨頭的支柱。但是在國內(nèi)市場(chǎng)，還沒有這樣的例子。不過，隨著扶持政策的不斷出臺(tái)，已經(jīng)有越來越多藥企發(fā)現(xiàn)，其實(shí)這塊市場(chǎng)非常巨大。

       在孤兒藥這塊朝氣蓬勃的市場(chǎng)上，國內(nèi)外企業(yè)都在進(jìn)行著怎樣的布局和競(jìng)賽？

       對(duì)此，動(dòng)脈網(wǎng)進(jìn)行了跟蹤，試圖揭秘其掘金路線圖。

       政策到位，給孤兒藥帶來更大空間

       WHO把罕見病定義為患病人數(shù)占人口比例的0.65%~1%之間的疾病。美國則是將每年患病人數(shù)少于20萬人（或發(fā)病人口比例<1/5000）的疾病定義為罕見病。無論按照哪種計(jì)算方式，以我國的人口基數(shù)為底，罕見病群體都并不是少數(shù)派。

       但是罕見病群體就像“房間里的大象”，目前通過FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥有621種，而CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入中國的孤兒藥僅282個(gè)，且價(jià)格昂貴。在這些冰冷的數(shù)字背后是血淋淋的事實(shí)。

       在2018中第七屆罕見病高峰論壇現(xiàn)場(chǎng)，北京蝴蝶結(jié)結(jié)節(jié)性硬化癥罕見病關(guān)愛中心主任劉金柱就說到，曾經(jīng)在結(jié)節(jié)性硬化癥無藥可用的時(shí)候，他們?cè)噲D從國外帶藥，然而過程中就有三個(gè)孩子因?yàn)闆]有得到及時(shí)治療而喪失生命。

       “時(shí)滯”對(duì)于罕見病患者還算一種幸運(yùn)，因?yàn)榇蟛糠趾币姴』颊哌€處于“無藥可醫(yī)”的狀態(tài)。目前全球已知7000多種罕見病，僅5%有有效藥物。在國內(nèi)，僅有1%有有效藥物。

       雖然罕見病人群較小，但是罕見病用藥市場(chǎng)規(guī)模卻不小。2017年，全球罕見病藥物市場(chǎng)總額達(dá)703億美元，年增長(zhǎng)率11%，遠(yuǎn)高于處方藥增長(zhǎng)率5.3%。到2024年，孤兒藥銷售額會(huì)達(dá)到2620億美元，占全球處方藥的1/5。

       藥企愿意做罕見病這個(gè)看似虧本的生意，一開始也不是處于慈悲，而是多方政策的推動(dòng)。在國外，“孤兒藥”擁有極大的政策優(yōu)勢(shì)。早在1983年，美國就簽署了孤兒藥法案，“孤兒藥”擁有50%的稅收優(yōu)惠以及豁免使用費(fèi)，以此來補(bǔ)貼藥企在臨床試驗(yàn)和開發(fā)中的投入。此外，一種“孤兒藥”被獲批之后，擁有長(zhǎng)達(dá)7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。最重要的是，在罕見病的支付方上，有商保支付罕見病藥物的高額價(jià)格，也就是每人每年30萬-45萬美元。

       直到今天，美國關(guān)于孤兒藥的政策紅利還在釋放。在FDA新藥審批越來越嚴(yán)格情況下，F(xiàn)DA為孤兒藥上市審批給予了更多空間。根據(jù)FDA的統(tǒng)計(jì)，2017共有77個(gè)罕見病藥物獲批上市，上市成功率達(dá)。

       憑借高定價(jià)，用藥人群相對(duì)較少的罕見病藥物中也有“重磅炸 彈”級(jí)藥物。根據(jù)Drugs to Watch 2018的統(tǒng)計(jì)，羅氏最近被FDA批準(zhǔn)上市、用于治療A型血友病的Hemlibra？ 在2019年將可達(dá)到重磅級(jí)別，預(yù)計(jì)年銷售額14.57億美元。

       全球的跨國藥企業(yè)開始更多地布局罕見病藥物，藥企在罕見病藥物開發(fā)上的重視不低于對(duì)腫瘤、免疫藥物的關(guān)注。日本武田制藥就收購了罕見病巨頭夏爾擴(kuò)充罕見病藥物管線。

       國內(nèi)外“孤兒藥”政策對(duì)比

       按照國外的發(fā)展模式，政策的激勵(lì)是罕見病用藥市場(chǎng)發(fā)展的助推器。在國內(nèi)，雖然政策一度處于缺位狀態(tài)，但現(xiàn)在陸續(xù)出臺(tái)落實(shí)。

       從表中可以看出政策已經(jīng)開始補(bǔ)位，相信在未來會(huì)有更多的落實(shí)細(xì)則以及持續(xù)的政策跟進(jìn)。因?yàn)閷?duì)比國外為罕見病治療創(chuàng)造的環(huán)境，國內(nèi)還有巨大的空白。其中最重要的問題就是，國外罕見病藥物的高價(jià)可以由商保托底報(bào)銷，但是在國內(nèi)，醫(yī)保能在罕見病支付中承擔(dān)多大的比例，還是個(gè)未知數(shù)。

       本土藥企已經(jīng)開始瞄準(zhǔn)生態(tài)級(jí)布局

       國內(nèi)外政策環(huán)境的差別只是門檻，但是國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)能力區(qū)別才是真正的壁壘。目前在國內(nèi)進(jìn)入優(yōu)先審批通道的39種藥物中，有20個(gè)來自本土藥企和研究機(jī)構(gòu)，其它主要是拜耳、羅氏等外國公司。

       本土藥企或許可以憑借創(chuàng)新藥優(yōu)勢(shì)超越跨國藥企，無論是利用創(chuàng)新藥一枝獨(dú)秀為罕見病帶來春天，還是集聚多方優(yōu)勢(shì)力量，用精準(zhǔn)治療推動(dòng)罕見病治療。

       本土藥企在罕見病用藥上實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展首先是整體實(shí)力的提升。眾所周知，近年來眾多醫(yī)藥人才開始創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)，有的擁有跨國藥企任職經(jīng)驗(yàn)以及核心技術(shù)，技術(shù)海龜人才中大約1/4—1/3都是來自醫(yī)藥類人才。2008年中國藥監(jiān)局在審評(píng)的1.1類新藥也就10個(gè)左右，而如今在審1.1類新藥超過50個(gè)。而這些歸國的海龜沒有把布局僅僅放在仿制藥，罕見病管線得到了他們的重視。

       曾任職于輝瑞的趙奕寧博士創(chuàng)立的奕安濟(jì)世生物醫(yī)藥在研管線中，涵蓋腫瘤、遺傳罕見病和代謝疾病，特別是針對(duì)罕見疾病血友病、小胖威利綜合征等罕見病的藥物也在研發(fā)中。奕安濟(jì)世生物醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)不僅在于在罕見病上“豐富”的研發(fā)管線，趙奕寧博士旗下還有奕真生物和奕景生物。奕真生物在基因檢測(cè)上的大量數(shù)據(jù)，可以幫助針對(duì)性地研發(fā)創(chuàng)新生物藥。

       北?？党梢彩菄鴥?nèi)關(guān)注罕見病藥物研發(fā)的本土創(chuàng)新藥企業(yè)。創(chuàng)始人薛群曾是賽諾菲健贊第一任中國區(qū)總經(jīng)理。健贊主要負(fù)責(zé)賽諾菲的發(fā)達(dá)市場(chǎng)罕見病、腫瘤和免疫特藥業(yè)務(wù)。目前北?？党傻陌l(fā)展規(guī)劃就是由腫瘤藥過渡到“腫瘤藥＋罕見病藥”平臺(tái)。

       2017年，北?？党烧綄?duì)外宣布成立專注罕見病藥物開發(fā)的平臺(tái)，該平臺(tái)將會(huì)重點(diǎn)引入一系列國外已上市或處于后期臨床階段的罕見病藥物，形成集成效應(yīng)，給支付方提供更具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的方案，對(duì)國內(nèi)罕見病市場(chǎng)產(chǎn)生促進(jìn)和推動(dòng)作用。

       國內(nèi)創(chuàng)新藥企都很看好孤兒藥布局，從上海眾強(qiáng)藥業(yè)的管線布局中，分為前列腺素、孤兒藥系列和抗丙肝系列。眾強(qiáng)藥業(yè)的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)主要來自羅氏，創(chuàng)始人任毅博士此前是羅氏中國研發(fā)中心高級(jí)總監(jiān)。

       除了海歸派，本土藥企巨頭也在罕見病領(lǐng)域有布局，復(fù)星醫(yī)藥首席科學(xué)顧問許田就曾表示，復(fù)星醫(yī)藥成立的科技創(chuàng)新孵化平臺(tái)，目前就在重點(diǎn)投入腫瘤的測(cè)試和精準(zhǔn)醫(yī)療、AI應(yīng)用以及罕見病研究上。

       本土藥企還可以利用的一大資源就是國內(nèi)專業(yè)化的罕見病組織。在第七屆中國罕見病高峰論壇上，來自患者組織“淋巴瘤之家”、“多發(fā)性硬化之家”創(chuàng)始人顧洪飛久分享了一個(gè)案例：“PD-1的臨床實(shí)驗(yàn)，最近非?；馃岬摹鴥?nèi)很多都做肺癌的臨床適應(yīng)癥，肺癌群體很大，企業(yè)要投入非常大的成本才可以完成臨床的研究。有些罕見的腫瘤像淋巴瘤發(fā)病率低，如果企業(yè)選擇這種，往往可以彎道超車的，也是臨床方面迫切需要的。最后我們幫助企業(yè)做了40例的入組，花了大概不到6個(gè)月的時(shí)間實(shí)驗(yàn)結(jié)束了，他們第一時(shí)間上市申請(qǐng)，把國外的藥企嚇壞了，一下子趕上三期臨床的速度。”

       當(dāng)然，本土藥企在仿制藥上的努力也能讓更多的罕見病患者用上藥。例如在新審批的藥物就有億邦動(dòng)力的美法侖藥物。

       罕見病的未來或許不在于藥而在于診斷

       90%的罕見病都是遺傳性疾病，80%的患者是兒童。在我國還只有1%的罕見病有有效治療方法。也就是說有的罕見病患者一出生就被判了死刑。隨著二胎政策的開放和健康需求的提升，如何消除罕見病這一致命威脅也會(huì)成為剛需。而基因檢測(cè)無論是在科研級(jí)的新藥研發(fā)和確診疾病，還是在臨床級(jí)應(yīng)用在生殖健康和遺傳病篩查應(yīng)用，都對(duì)推動(dòng)罕見病治療具有重要作用。

       有些罕見病世界上可能只有幾個(gè)病人，而基因檢測(cè)消除他們無名的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)和診斷更多的疾病。

       華大基因生育線研發(fā)技術(shù)總監(jiān)孫雋在第七屆罕見病高峰論壇上就指出：“2016年全國嬰兒活產(chǎn)數(shù)是1846萬，2016年出生缺陷兒103萬，比例是5.6%，單基因病綜合發(fā)病率1%，缺乏有效藥物治療。實(shí)際上出生缺陷我們知道受遺傳因素和環(huán)境因素兩者共同的作用，在遺傳因素上包括結(jié)構(gòu)的畸形，包括出生缺陷，包括染色體病，包括單心遺傳病，多心遺傳病，還有多因子導(dǎo)致的遺傳性疾病。”

       對(duì)染色體病，基因檢測(cè)的方法可以比較多地實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)。染色體的結(jié)構(gòu)異常主要是染色體微缺失微重復(fù)，大約是200余種，其中明確的有關(guān)聯(lián)的，華大基因可檢測(cè)的是100種左右。

       多基因疾病，因?yàn)橐蚬P(guān)系未明，目前沒有一個(gè)特別合適的做檢測(cè)的方式。單基因遺傳病是表型和畸形關(guān)聯(lián)非常明確，可以達(dá)到非常好的防控效果。

       針對(duì)罕見病的基因檢測(cè)也有多家公司在布局，例如華大基因，貝瑞基因、明碼生物等公司。

       罕見病 80%是遺傳性疾病。在遺傳性疾病領(lǐng)域，基因治療應(yīng)用前景廣闊，我國基因治療科研水平處于世界領(lǐng)先水平，是繼細(xì)胞治療領(lǐng)域外又一個(gè)有望彎道超車的細(xì)分領(lǐng)域，預(yù)計(jì)基因治療臨床研究活動(dòng)將空前活躍。目前也有一大批為罕見病基因檢測(cè)提供解決方案的創(chuàng)業(yè)公司。

       基因檢測(cè)真正應(yīng)用到罕見病中，需要跨越的壁壘依然很多。目前除無創(chuàng)產(chǎn)前篩查基因檢測(cè)已基本進(jìn)入成熟階段外，其余臨床級(jí)基因檢測(cè)產(chǎn)品，如腫瘤診斷與治療、遺傳病診斷等還正在試點(diǎn)中，需要更完善的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立。大量專業(yè)性的數(shù)據(jù)解讀和分析也需要專業(yè)性人才，在國內(nèi)市場(chǎng)缺口依然較大。需要建立培養(yǎng)和教育路徑及體系。

       藥明明碼高級(jí)副總裁及中國區(qū)總經(jīng)理袁健中向動(dòng)脈網(wǎng)表示：“現(xiàn)在國內(nèi)外基因檢測(cè)的技術(shù)是相差無幾的，但是目前產(chǎn)品沒有標(biāo)準(zhǔn)化，解讀還沒有達(dá)到一致性，人才也需要進(jìn)一步培養(yǎng)。”

       華大基因?qū)O雋也指出：“大家知道測(cè)序的成本越來越低，我們會(huì)產(chǎn)生一個(gè)我認(rèn)為是一個(gè)需要控制的現(xiàn)象。大家認(rèn)為測(cè)的越大越多越好，這個(gè)是需要臨床和檢測(cè)機(jī)構(gòu)共同思索的問題。檢測(cè)出來很簡(jiǎn)單，后續(xù)如何咨詢，如何運(yùn)用，讓受檢人真正的受益是要思索的問題。”

       在第七屆中國罕見病高峰論壇上，北京大學(xué)第一醫(yī)院教授、國家衛(wèi)健委罕見病診療與保障專家委員會(huì)副主任委員丁潔教授說到：“雖然我們?cè)诤币姴≈委熒线€有很多空白，監(jiān)管和支付政策需要跟進(jìn)的也有很多，但是現(xiàn)在隨著罕見病目錄的出臺(tái)，可以說我們已經(jīng)開始邁步了。”

       除了藥企重視罕見病藥物研發(fā)外，罕見病患者組織越來越強(qiáng)大，發(fā)揮自己的力量參與到新藥研發(fā)和審批中，這都是對(duì)這塊市場(chǎng)的利好，也是對(duì)罕見病患者的利好。