新聞事件
10月10日，MD Anderson的科學(xué)家在《自然醫(yī)藥》發(fā)表一篇檢查點抑制劑在三期惡黑作為手術(shù)前用藥的文章。這個工作招募30位可以手術(shù)的三期惡黑患者，手術(shù)前6周分別使用O藥和NiPi組合（O藥+Y藥）。結(jié)果NiPi組合應(yīng)答率較高，手術(shù)時病理完全應(yīng)答率（pCR）達(dá)到45%、ORR為73%，但是也有73%患者出現(xiàn)3級以上**。O藥單方耐受性要好很多、只有8%患者出現(xiàn)3級以上**，但療效也差不少、ORR和pCR都是25%。更為嚴(yán)重的是有17%患者使用O藥進(jìn)展為四期，無法手術(shù)。NiPi組合高**和O藥單方低療效令這個本來預(yù)計招募40位病人的試驗提前停止，只招募30人。
藥源解析
三期惡黑顯然也是一個十分惡性的疾病，五年死亡率也可達(dá)30%。惡黑因為主要是紫外線誘導(dǎo)的各種突變造成，所以免疫原性在實體瘤中、是IO藥物的首選適應(yīng)癥。O、Y二藥都已經(jīng)批準(zhǔn)用于三期惡黑手術(shù)后維持療法、和四期惡黑的系統(tǒng)治療，而臨床前數(shù)據(jù)顯示手術(shù)前使用檢查點抑制劑比手術(shù)后使用對預(yù)防轉(zhuǎn)移效果更好，所以這個試驗有比較堅實的理論和實驗基礎(chǔ)。
通常手術(shù)前化療主要是為了縮小腫瘤令手術(shù)更容易、更徹底，IO藥物在這類適應(yīng)癥的主要目的是為了提前調(diào)動T細(xì)胞、預(yù)防轉(zhuǎn)移，因為很多實體瘤手術(shù)后還會復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。IO藥物作為手術(shù)前用藥已經(jīng)在多個實體瘤顯示一定前景，在早期肺癌的效果尤其令人振奮，單方效果不錯。因為現(xiàn)在都是早期臨床結(jié)果，所以只能以pCR作為評價標(biāo)準(zhǔn)。FDA允許根據(jù)pCR申請加速審批、但如果正式上市需要OS和PFS數(shù)據(jù)的支持。現(xiàn)在已有兩個IO手術(shù)前用藥的三期臨床在進(jìn)行中。
隨著PD-1藥物在轉(zhuǎn)移腫瘤地盤分割基本結(jié)束，向早期腫瘤進(jìn)軍成為一個重新洗牌的機會，其中以第五個PD-1藥物、阿斯列康的Imfinzi率先占領(lǐng)三期肺癌最為成功。但早期腫瘤的免疫原性、腫瘤微環(huán)境可能與晚期轉(zhuǎn)移腫瘤不同、作為對照的標(biāo)準(zhǔn)療法也與晚期不同，從后向前推進(jìn)并非一帆風(fēng)順，O藥在四期肺癌一線治療的慘敗是一個突出的例子。檢查點抑制劑雖然比化療耐受性通常好很多，但本身并非腫瘤特異性激活免疫系統(tǒng)、NiPi組合尤其以**較大聞名。晚期腫瘤治療能容忍的**未必在早期治療也能容忍，今天這個試驗就是一個現(xiàn)成的例子?，F(xiàn)在腫瘤的早期篩查尚不盡人意，很多實體瘤的早期診出率較低。如IO主戰(zhàn)場肺癌只有15%患者發(fā)現(xiàn)時可以手術(shù)，不如四期人群大。另外早期人群的真正價值需要更大試驗、更長時間才能確定，對廠家來說投入產(chǎn)出比未必合理。如今年ASCO公布的TAILORx試驗顯示70%手術(shù)后使用化療的乳腺癌患者并未受益、所以本不需要忍受化療的毒副作用。
但早期治療更容易監(jiān)測應(yīng)答、找到敏感人群，如果合適患者盡早使用IO藥物可能會避免或減慢向晚期的進(jìn)展速度。對廠家來說IO敏感的病人是有數(shù)的，獲得最早期適應(yīng)癥的產(chǎn)品最可能分割這些敏感人群、因為已有數(shù)據(jù)顯示進(jìn)展后再使用同類產(chǎn)品的應(yīng)答率非常低。最近的研究顯示原發(fā)位腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的驅(qū)動基因變異幾乎一致，所以早期腫瘤已經(jīng)可以被免疫系統(tǒng)有效識別?，F(xiàn)在已有的數(shù)據(jù)顯示早期手術(shù)前、或手術(shù)后維持用藥的應(yīng)答規(guī)律與轉(zhuǎn)移腫瘤類似，似乎變異率和PD-L1都有一定預(yù)測能力、也從側(cè)面支持IO進(jìn)入腫瘤早期治療。盡管有多種利弊因素影響，但I(xiàn)O藥物進(jìn)入腫瘤早期治療的探索會全速進(jìn)行。
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