本文精選了Boehringer Ingelheim、Janssen Pharmaceutica、AbbVie在2018年上半年遞交的新型化合物專利申請，涉及糖尿病，急性白血病，**分裂癥，作用靶點包括GPR40蛋白、Menin/MLL蛋白相互作用、10A型磷酸二酯酶，作用機制除傳統(tǒng)的蛋白激動/抑制劑外，還包含了蛋白-蛋白相互作用抑制劑。
1、Boehringer Ingelheim 新型GPR40激動劑專利
圖一 Boehringer Ingelheim GPR40激動劑專利
代謝類疾病可分為先天性的或后天獲得性的，前者主要表現在代謝相關酶系的異常，后者主要表現在內分泌器官的病變或者代謝相關器官的損傷，如肝損傷引起的脂肪代謝異常。
糖尿病是一種常見的代謝類疾病，可分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病常見于年輕患者，由于其胰島β細胞損傷，導致胰島素的合成異常，因而不能有效的調控血糖，此類糖尿病通?？刹捎米⑸湟葝u素的方法進行治療。Ⅱ型糖尿病常見于中老年患者，特點是其肝 臟以及骨骼肌對胰島素產生耐性，胰島素敏感性降低，導致血糖升高，而高血糖同時又會對胰島β細胞造成損傷。對于Ⅱ型糖尿病的治療，藥物種類比較多，如雙胍類，此類藥物能夠減少肝 臟輸出葡萄糖的能力，并能夠幫助肌肉細胞、脂肪細胞、和肝 臟從血液中吸收更多的葡萄糖，從而降低血糖水平。此外，還有磺脲類、苯甲酸衍生物類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑類等。
GPR40，通常也稱之為游離脂肪酸受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，位于細胞表面，在胰島β細胞以及胰島素分泌細胞中高度表達，其內源性配體為脂肪酸，研究表明，胰島素分泌細胞中被脂肪酸激活的GPR40能夠提高血清中胰島素濃度，同時，GPR40在多種腸降糖素的分泌中具有重要的調節(jié)作用，上述的發(fā)現證明GPR40激動劑能夠從兩方面促進胰島素的分泌：
通過直接刺激胰島β細胞，促進胰島素的分泌；
通過促進GLP-1的釋放間接促進胰島素的分泌，達到降低血糖的作用。
Boehringer Ingelheim的專利中描述了一類脂肪酸類似物，所示化合物在體外試驗中表現出優(yōu)異的活性，其中化合物20的EC50達到2 nm級別。
2、Janssen Pharmaceutica Menin/MLL蛋白-蛋白相互作用抑制劑
圖二 Janssen Pharmaceutica menin/MLL PPI專利
混合譜系白血病基因1(Mixed lineage leukemia gene 1)，簡稱MML1或MLL，屬于組蛋白賴氨酸-N甲基轉移酶2A(KMT2A)，負責甲基化組蛋白H3中賴氨酸4（H3K4）的一種酶，而且在多種蛋白復合物中有重要作用。
研究表明，MML1對維持造血干細胞以及B細胞的發(fā)育具有重要作用，但組蛋白甲基轉移功能對造血功能并不是必須的。已知MLL1基因會發(fā)生染色體異位，染色體異位指染色體的一部分在細胞分裂過程中不正常的移位到另一條染色體或該染色體的其他位置，研究表明MLL1基因的染色體異位和各年齡段的急性白血病有明顯關系。
白血病是一種起始于造血組織如骨髓的癌癥，產生大量不正常的白細胞進入血液循環(huán)中。白血病分為急性和慢性兩種，急性白血病來勢兇猛，病程發(fā)展迅速，需要及時采取有效的治療。MLL1基因異位引起的急性白血病可分為淋巴性白血病、骨髓性白血病或兩種表型均有，約占5%的成年患者和70%的未成年患者發(fā)現存在MLL1基因的異位，急性白血病的治療手段目前仍然比較匱乏，因此急需開發(fā)出有效的治療藥物。
包含MLL1基因的染色體異位產生新的嵌合蛋白，而該嵌合蛋白含有正常MLL1基因編碼蛋白的N末端序列，因而能夠和很多可能的伴侶蛋白發(fā)生相互作用，到目前為止，科學家已經發(fā)現超過60種伴侶蛋白能和MLL1基因編碼的蛋白形成融合體，而這種融合和白血病的形成與發(fā)展有密切關系。
Menin是一種腫瘤抑制蛋白，它由MEN1基因（Multiple Endocrine Neoplasia type 1）編碼，Menin蛋白在多種不同類型細胞核中表達，而且在人體的各個發(fā)育階段均處于活躍狀態(tài)，能夠和多種蛋白相互作用，被認為參與多個細胞進程。目前研究比較透徹的是，它是MLL融合蛋白的原癌基因輔助因子，MLL能夠直接與LEDGF結合，而Menin是穩(wěn)定這種結合所必須的，Menin與MLL氮端部分的兩個區(qū)域相互作用，使得與LEDGF穩(wěn)定結合，而LEDGF是一種轉錄共激活劑，在癌癥、自免疫、HIV前病毒組合過程中發(fā)揮作用。目前已有確切的研究結論證實Menin與MLL形成的融合蛋白在原癌基因的轉化中發(fā)揮重要作用。此外，MLL融合蛋白在維持Hox基因的表達過程中也需要Menin的參與。上述的研究結論表明Menin/MLL相互作用是治療多種癌癥極具吸引力的靶點。
Janssen Pharmaceutica在該專利中描述了一類新穎的螺環(huán)類蛋白-蛋白相互作用抑制劑，專利中一共合成了324個化合物，圖二所示的是代表性的幾個，273在體外測試中IC50達到nm級別。
3、AbbVie 10A型磷酸二酯酶型抑制劑
圖三 Abbive 芳香炔類磷酸二酯酶抑制劑專利
cAMP和cGMP是重要的胞內第二信使分子，能夠調控多種細胞內生化過程。磷酸二酯酶通過催化水解環(huán)狀P?O鍵，生成非環(huán)單磷酸核苷AMP和GMP，調節(jié)細胞內cAMP和cGMP的濃度，自1972年以來，科學家已經發(fā)現了12種磷酸二酯酶，根據其底物特異性，可分為三類：
特異性水解cAMP的磷酸二酯酶，包括PDE4, 7和8；
特異性水解cGMP的磷酸二酯酶，包括PDE5, 6和9；
雙底物非特異性水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶，包括PDE1, 2, 3, 10和11。
PDE10A是一種雙底物非特異性磷酸二酯酶，在哺乳類動物的大腦中高度表達，尤其在腦紋狀體GABA能中型棘突神經元（MSNs）表達甚高，MSNs表達兩種功能神經元：
D1類神經元，表達D1類多巴胺受體，是紋狀體直接輸出通路的一部分，能夠促進動作響應。
D2類神經元，表達D2類多巴胺受體，是紋狀體間接輸出通路的一部分，主要功能是抑制動作響應，與直接輸出通路產生的動作響應促進作用相互競爭。
有證據表明，PDE10A通過調控神經元樹突間隔中cAMP或cGMP或兩者兼有的信號通路，參與過濾皮質/丘腦對腦紋狀體的輸入，同時，也參與到蒼白球、黑質中GABA的釋放調控。抑制PDE10A能引起紋狀體的活化和動作抑制，如條件性回避反應，以上發(fā)現證明PDE10A抑制劑可作為一類新型抗**分裂癥藥物。
科學家目前已經發(fā)現多個選擇性的高效PDE10A抑制劑，例如MP10、TP10等，通過對上述抑制劑的研究，為探索和闡明PDE10A的生理作用以及其在**分裂癥的靶點確證中發(fā)揮了重要作用。除了應用于**分裂癥的治療外，選擇性PDE10A抑制劑也可應用于亨廷頓病、藥物濫用性失調的治療。除了作用于中樞神經系統(tǒng)外，有研究發(fā)現PDE10A抑制劑也可以作為肥胖和非胰島素依賴性糖尿病的治療。Abbive在該專利中描述了一類芳香炔類PDE10A抑制劑，一共合成了32個化合物，其中化合物2、7、12的IC50均在100 nm以內。
4 、總 結
Menin/MLL蛋白相互作用抑制劑目前得到了眾多制藥巨頭的重視，在先前的專利報道中，Bayer也申請了一類螺環(huán)類PPI抑制劑專利。70%的兒童急性白血病表現為MLL的變異，此類化合物的成功將會給眾多的兒童患者帶來福音。
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