論文一：糾正成年小鼠的苯丙酮尿癥
來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院的研究團隊利用基因編輯技術(shù)糾正了導致成年小鼠肝 臟苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）的基因突變。
苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸代謝病，因為苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷導致苯丙氨酸異常累積，最終引發(fā)智力低下、發(fā)育遲緩、皮膚濕疹等癥狀。通常，PKU患者需要特殊的飲食控制，防治體內(nèi)苯丙氨酸過度累積。
通常，CRISPR-Cas9系統(tǒng)會在目標位點造成雙鏈斷裂，隨后啟動同源定向修復機制進行修復。但是在分裂緩慢或者非分裂的組織中這種修復效率非常低。所以在這項研究中，科學家們以攜帶苯丙氨酸羥化酶（Phenylalanine hydroxylase，PAH）缺陷基因的小鼠為模型，將CRISPR-Cas9系統(tǒng)與胞苷脫氨酶（cytidine deaminase）結(jié)合，通過腺相關(guān)病毒載體注入小鼠肝 臟中。
改良版的基因編輯工具會靶向并糾正肝細胞中的單個堿基對，逆轉(zhuǎn)小鼠的病癥。結(jié)果顯示，缺陷基因被糾正的概率達到63%。在治療后的6周內(nèi)，小鼠血液中的苯丙氨酸水平下降了20倍，恢復至正常水平。而且，在隨后的26周內(nèi)，小鼠體內(nèi)的苯丙氨酸水平一直保持正常。
論文二：實現(xiàn)產(chǎn)前編輯
不同于上述研究，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院、費城兒童醫(yī)院的科學家們進行了一場“產(chǎn)前基因編輯”嘗試——預(yù)防小鼠發(fā)生1型遺傳性酪氨酸血癥（hereditary tyrosinemia type 1，HT1）。
HT1同樣是一種氨基酸代謝異常疾病，容易引發(fā)肝損傷，包括纖維化、硬化甚至于癌變的風險。通常，人類HT1疾病發(fā)生在嬰兒時期，可以通過一種尼替西農(nóng)（nitisinone）藥物和嚴格的飲食控制進行治療。然而，一旦治療失敗，患兒往往會面臨肝功能衰竭或者肝癌的風險。產(chǎn)前治療可以為HT1以及其他先天性疾病的預(yù)防打開一扇大門。
他們聯(lián)合CRISPR-Cas9和堿基編輯（base editor 3，BE3）工具，靶向調(diào)控膽固醇水平的一個基因，降低在子宮內(nèi)接受治療的健康小鼠的膽固醇水平。同時，他們利用產(chǎn)前基因編輯技術(shù)改善了子宮內(nèi)HT1小鼠的肝功能，從而預(yù)防新生小鼠的死亡。BE3可能比CRISPR-Cas9更安全，因為它沒有完全切斷DNA分子，從而避免了切口修復中容易發(fā)生的意外錯誤。
在產(chǎn)前治療后的3個月，小鼠出生，且攜帶穩(wěn)定數(shù)量的經(jīng)過編輯的肝 臟細胞，未出現(xiàn)其他DNA位點不必要、非靶向的編輯。雖然母親患有HT1疾病，但是BE3技術(shù)提高了下一代小鼠的肝 臟功能，維持了它們的生存。相比于接受nitisinone（HT1疾病的一線治療藥物）治療的小鼠，接受BE3治療的小鼠更健康。
為了傳遞CRISPR-Cas9和BE3，研究團隊采用了腺病毒載體?？紤]到之前的基因治療研究表明腺病毒載體可能會引起宿主免疫系統(tǒng)發(fā)生非預(yù)期的、有時有害的反應(yīng)，研究團隊正在研究替代方法，例如脂質(zhì)納米顆粒，它們不太可能刺激預(yù)料之外的免疫反應(yīng)。
這一研究為在出生前治療人類先天性疾病提供了概念證明。文章作者、兒科和胎兒外科醫(yī)生William H. Peranteau希望進一步研究這一策略，利用它對目前大多數(shù)無有效治療方案的先天性疾病進行產(chǎn)前干預(yù)。
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