PARP，多聚ADP核糖多聚酶，在修復(fù)DNA單鏈斷裂（SSBs）中起主要作用，BRCA1或BRCA2兩個(gè)抑癌基因會(huì)使DNA雙鏈同源重組修復(fù)（HRD），這是腫瘤細(xì)胞具有兩種DNA損傷修復(fù)能力。 攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的癌癥患者體內(nèi)的腫瘤攜帶著特定的DNA修復(fù)缺陷，因此對(duì)同樣能阻礙DNA修復(fù)的PARP抑制劑尤其敏感。合成致死簡單來講指的是，當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
PARP酶在1963年首次被發(fā)現(xiàn)，接著發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2胚系突變能增加乳腺和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，直到2005年才確認(rèn)BRCA1和BRCA2的突變對(duì)PARP抑制敏感性起重要作用。
首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PARP抑制劑是輝瑞的AG014699，后來該藥賣給了Clovis Oncology，即為現(xiàn)在的Rucaparib。賽諾菲的iniparib在2011年進(jìn)行了三陰乳腺癌III期臨床試驗(yàn)，2013年鱗狀NSCLCIII期臨床和鉑耐藥卵巢癌II期臨床陸續(xù)失敗后宣布放棄開發(fā)。對(duì)PARP機(jī)制的質(zhì)疑也隨之出現(xiàn)，直到2012年的一個(gè)研究顯示iniparib在臨床劑量不能抑制PARP，抑制活性比其他PARP抑制劑低約1000倍，和沒顯示靶點(diǎn)相關(guān)**，如骨髓抑制等，對(duì)機(jī)制的質(zhì)疑才散去。
PARP抑制劑上市
Lynparza(Olaparib)作為首個(gè)上市的PARP抑制劑改變了一直以鉑類和紫杉醇為主化療法方案格局，特別是在BRCA胚系突變?nèi)巳?。同時(shí)，作為目前唯一在日本和中國批準(zhǔn)的PARP抑制劑，在亞洲市場機(jī)會(huì)領(lǐng)先。
Rubraca (Rucaparib)相對(duì)于另外兩個(gè)抑制劑療效相當(dāng)，安全性也沒有特別突出，的市場機(jī)會(huì)在單藥用于乳腺癌單藥。
Zejula (Niraparib)是首個(gè)被批準(zhǔn)無需BRCA突變，用于經(jīng)鉑類化療后腫瘤完全或部分收縮（完全或部分反應(yīng)）的成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的維持治療，這也是擴(kuò)寬PARP抑制劑有效性的重要一步，但骨髓抑制**較另外兩個(gè)抑制劑更大。
晚期PARP抑制劑研發(fā)
在處于晚期臨床的PARP酶抑制劑中，輝瑞的talazoparib 和百濟(jì)神州的pamiparib含有PARP捕獲機(jī)制，PARP抑制劑能夠結(jié)合到PARP1（和/或PARP2）的NAD＋結(jié)合口袋，造成構(gòu)象異構(gòu)，穩(wěn)定了DNA-PARP的可逆解離，這個(gè)過程被稱為DNA-PARP復(fù)合物的“捕獲（trapping）”，相對(duì)于單純抑制PARP的催化活性，含有PARP捕獲機(jī)制的抑制劑會(huì)具有更高的有效性。
繼續(xù)探索更多適應(yīng)癥
2017年P(guān)ARP抑制劑主要適應(yīng)癥在主要國家患病人數(shù)
BRCA1和BRCA2基因異常的女性一生患有卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%(BRCA1)或是20%(BRCA2)。BRCA1/BRCA2 突變?cè)谌橄侔┲姓?-3%，在三陰乳腺癌中占超過10%，HER2-和三陰乳腺癌一直以來除了化療并無更好的選擇。盡管前列腺癌是高度異質(zhì)性，目前藥物治療方法還主要是激素療法，沒有分子或生物標(biāo)記物相關(guān)的治療，15-20%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌有DNA修復(fù)缺陷，意味著可能會(huì)對(duì)PARP抑制敏感。
早期認(rèn)為PARP抑制劑的生物標(biāo)記物是胚系或體系BRCA突變，隨著研究繼續(xù)，同源重組缺陷有可能產(chǎn)生合成致死效應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這其中除了BRCA1/2, 還包括重要蛋白基因的突變，包括RAD51C, PALB2，F(xiàn)ANCD2等，還有雜合性缺失（LOH）型同源重組缺陷，但目前還沒能辨識(shí)出突變基因。
乳腺癌和卵巢癌相對(duì)于其他PARP抑制劑潛在適應(yīng)癥中比較市場較小，胃癌，前列腺癌等潛在人群市場更大，但也有可能受特殊基因型限制，比如家族性BRCA1/2 胚系突變胰 腺癌就較為罕見，僅占胰 腺癌人群的5%，但若能發(fā)現(xiàn)其他類似相關(guān)同源重組修復(fù)突變基因，也許人群還能擴(kuò)大。
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