美國國立神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所（NINDS）將帕金森病定義為“一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，屬于運(yùn)動障礙疾病”，是由于產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞喪失而引起。

      這種疾病對男性的影響比女性高出50％，平均發(fā)病年齡為60歲，此時(shí)通常出現(xiàn)的癥狀包括震顫，僵硬，運(yùn)動遲緩和平衡受損。

      盡管“細(xì)胞丟失死亡的實(shí)際原因”尚不清楚，但NINDS指出，帕金森病與基因突變有關(guān)，如α-突觸核蛋白基因突變，此外還有環(huán)境因素，如接觸毒素和線粒體損害，線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器。

      目前，帕金森病的主要藥物療法是20世紀(jì)60年代開發(fā)的左旋多巴，它與其他藥物聯(lián)合使用，使腦細(xì)胞能夠產(chǎn)生多巴胺。然而，這些藥物只能緩解一部分癥狀，并且不會阻止疾病的進(jìn)展。

      自2000年人類基因組計(jì)劃完成以來，針對帕金森病癥狀和病因的新藥開發(fā)數(shù)量得以快速增加。

      “在過去20年中，帕金森病的研究經(jīng)歷了一場遺傳學(xué)革命，為疾病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病和進(jìn)展打開了新認(rèn)識的大門，產(chǎn)生了科學(xué)家們正在深入研究的治療靶標(biāo)和生物標(biāo)志物候選物，”Michael J. Fox基金會的Todd Sherer博士說道。

      Amarantus Biosciences公司的Gerald Commissiong先生補(bǔ)充說：“人們常說，基因是槍，而環(huán)境扣 動 扳 機(jī)。在帕金森病中，這種情況似乎確實(shí)存在。”

      Inhibikase公司的Milton Werner博士認(rèn)為：“環(huán)境因素很可能有助于帕金森病的發(fā)展，但我認(rèn)為這仍然是一個(gè)謎。”他補(bǔ)充說，更重要的是研究表明“帕金森病的發(fā)展源于聚集或錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白導(dǎo)致的損傷，這些聚集積聚在大腦的受影響區(qū)域”。

      帕金森病遺傳學(xué)研究的另一個(gè)成果是，我們更加深入了解了疾病的復(fù)雜性和多維性。

      “帕金森病不再被認(rèn)為是一種僅影響調(diào)節(jié)運(yùn)動的大腦區(qū)域的疾病，而是一種影響運(yùn)動以及許多其他功能的全身性疾病，”Prothena公司的Gene Kinney博士說。

      同時(shí)，Sherer博士觀察到：“我們還發(fā)現(xiàn)帕金森病和非腦部疾病（如戈謝爾和克羅恩病）之間的基因相似性，可以幫助我們更好地理解和治療這些疾病。”

      帕金森病的最新療法有哪些？

      目前還沒有治愈或減緩帕金森病發(fā)展的藥物。NINDS把現(xiàn)有藥物療法分為三類：增加多巴胺水平，模擬多巴胺或減緩神經(jīng)遞質(zhì)分解的藥物；針對其他神經(jīng)遞質(zhì)以緩解疾病癥狀的藥物；治療非運(yùn)動癥狀（如抑郁癥）的藥物。

      “神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病和阿茲海默病，仍然是醫(yī)學(xué)界醫(yī)療需求尚未滿足的疾病領(lǐng)域，”Kinney博士說：“目前可用于這類疾病患者的藥物在治療由腦細(xì)胞喪失引起的癥狀方面有些效果，但隨著疾病的進(jìn)展效果會不明顯。”

      然而，最近在對神經(jīng)科學(xué)的遺傳學(xué)理解方面取得的進(jìn)展已經(jīng)改善了對治療方法的期待，Kinney博士補(bǔ)充說，這種進(jìn)展得益于揭示“更多導(dǎo)致大腦中多巴胺生成細(xì)胞死亡的原因，包括α-突觸核蛋白。在帕金森病患者中，聚集的α-突觸核蛋白形成稱為Lewy小體（Lewy bodies）的斑塊，這是該疾病的特征標(biāo)志”。

      Prothena開發(fā)了一種靶向α-突觸核蛋白的抗體PRX002/G7935。Kinney博士說，這種候選藥物“旨在靶向并清除聚集的α-突觸核蛋白，防止新聚集體形成，防止聚集體從一個(gè)神經(jīng)元傳遞到下一個(gè)神經(jīng)元并減緩或減少神經(jīng)變性。”

      Inhibikase公司也聚焦在α-突觸核蛋白。Werner博士解釋說，與在帕金森病中運(yùn)輸錯(cuò)誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白相關(guān)的生化路徑，“通過LAG3和相關(guān)受體將錯(cuò)誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到受影響的神經(jīng)元中，一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，就會觸發(fā)生化級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生兩種作用：c-Abl激酶化學(xué)修飾α-突觸核蛋白，生成**物質(zhì)，驅(qū)動神經(jīng)元內(nèi)部的細(xì)胞死亡；化學(xué)修飾的α-突觸核蛋白通過LAG3受體從一個(gè)神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)到下一個(gè)神經(jīng)元，從而推動疾病進(jìn)展。”

      Werner博士說，Inhibikase公司正在開發(fā)“一種c-Abl抑制劑，作為影響帕金森病進(jìn)程的疾病修飾療法”。

      另一方面，Amarantus公司采用再生醫(yī)學(xué)方法，專注于中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF)。Commissiong先生觀察到，“MANF是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)蛋白，能夠使多巴胺能神經(jīng)元再生，在帕金森病動物模型中顯示出細(xì)胞恢復(fù)、突觸形成和多巴胺水平正常化的效果。”

      Commissiong先生解釋說，Amarantus公司計(jì)劃將MANF“送入大腦基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的黑質(zhì)和紋狀體……尋求再生多巴胺能神經(jīng)元的功能”。

      Sherer博士說，其他帕金森病的遺傳靶標(biāo)包括GBA（葡糖神經(jīng)酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重復(fù)激酶2）基因。雖然通常認(rèn)為α-突觸核蛋白與家族性和更常見的散發(fā)型帕金森病有關(guān)，但GBA和LRRK2基因的突變導(dǎo)致約10％的病例。

      Sherer博士補(bǔ)充說，在帕金森病遺傳學(xué)方面取得的進(jìn)展使我們能夠開發(fā)出一種“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”方法來對抗復(fù)雜的疾病。“這種基于生物學(xué)和病因，而不僅僅是臨床表現(xiàn)的治療策略，將有望在減緩和阻止疾病進(jìn)展中取得成功。”

      MJFF被Sherer博士稱為“世界上的致力于帕金森病研究的非盈利資助機(jī)構(gòu)”。自2000年成立以來，它已投資超過8億美元，旨在支持改變疾病以及運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀的帕金森病新藥的臨床開發(fā)。

      “除了給予資金，我們還建設(shè)基礎(chǔ)設(shè)施，提供資源幫助科學(xué)家們加速開發(fā)他們的項(xiàng)目。我們的基金會開發(fā)了一個(gè)廣泛的研究工具目錄，包括檢測方法、抗體、和疾病模型，這些工具可迅速按成本價(jià)提供給學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的研究人員。”

      帕金森病研究前路在何方？

      接受藥明康德帕金森病系列訪談的專家一致認(rèn)為，停止或減緩帕金森病進(jìn)展的藥物可能會很快出現(xiàn)，但他們也承認(rèn)目前仍然存在不少挑戰(zhàn)。

      Kinney博士說：“改變帕金森病進(jìn)程的治療方法，發(fā)揮療效的情況就是在癥狀仍然輕微且易于控制時(shí)盡早治療患者，或是在癥狀出現(xiàn)之前完全預(yù)防疾病。”他說，“為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，最重要的突破是能夠在腦部發(fā)生變化但出現(xiàn)臨床癥狀之前識別處于高風(fēng)險(xiǎn)或疾病早期階段的患者。”

      Sherer博士還觀察到，“帕金森病的臨床和生物多變性對藥物研發(fā)具有挑戰(zhàn)性。我們需要客觀的、有特異性的生物標(biāo)志物測試來預(yù)測、診斷和監(jiān)測帕金森病，并測試治療干預(yù)措施的影響。”

      為了幫助識別這些生物標(biāo)記物，Sherer博士說MJFF贊助了“帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物項(xiàng)目”（PPMI），這是一項(xiàng)大規(guī)模的縱向研究，旨在鑒定和驗(yàn)證疾病的生物標(biāo)志物。

      根據(jù)Werner博士的說法，“最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何開始的，并在損傷發(fā)生之前確定一個(gè)識別早期疾病的敏感標(biāo)志物。”

      另一個(gè)主要挑戰(zhàn)是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。Commissiong先生解釋說，“參加臨床研究的患者普遍處于帕金森病的晚期階段，最不可能對療法有反應(yīng)，因?yàn)樗麄儙缀跏チ怂械亩喟桶纺苌窠?jīng)元。這是設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)必須考慮的事情，我們已經(jīng)開始用試驗(yàn)性再生療法治療早期帕金森病患者。”

      盡管存在這些挑戰(zhàn)，Sherer博士表示，針對帕金森病遺傳靶點(diǎn)的療法正在接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，如α-突觸核蛋白、GBA（葡糖神經(jīng)酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重復(fù)激酶2）。它們有可能減緩或阻止疾病進(jìn)展。“雖然我們?nèi)匀恍枰私膺@些療法的安全性和有效性，但我們可以在未來5年的研發(fā)中取得重大進(jìn)展。”他預(yù)測道。

      Werner博士也同意在類似的時(shí)間點(diǎn)可能取得重大突破。“我認(rèn)為，在五到六年內(nèi)，”他說：“帕金森病將不再是一種進(jìn)行性惡化的毀滅性疾病，而是轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N疾病進(jìn)展可被中止，并趨向最終治愈的疾病。”

      Kinney博士補(bǔ)充說，其他神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展有助于帕金森病治療的進(jìn)展。

      “有了對疾病生理學(xué)的更深入了解，大腦成像、DNA解碼以及評估和監(jiān)測癥狀的新工具技術(shù)的發(fā)展，”他說：“我相信將會看到帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病患者的生活質(zhì)量得到巨大改善。隨著我們的理解不斷進(jìn)步，我可以預(yù)見，科學(xué)和醫(yī)學(xué)界總有一天能夠在癥狀出現(xiàn)之前，有效地識別和阻止這類疾病。”