在最近的一項(xiàng)研究中，圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家顯示，將全基因組測(cè)序納入臨床基因組測(cè)試，可以在近一半的患者中發(fā)現(xiàn)更多的致癌基因突變。此舉為臨床基因組測(cè)試提供了一個(gè)新的黃金標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)了將全基因組測(cè)序納入兒科癌癥患者臨床測(cè)試和治療的迫切需要。
相關(guān)研究最近以“Clinical cancer genomic profiling by three-platform sequencing of whole genome, whole exome and transcriptome”為題發(fā)表在《Nature Communications》雜志。
這項(xiàng)試點(diǎn)研究包括78名患有各種癌癥的兒童和青少年，他們?cè)谑ヴ玫陆邮芰藦V泛的診斷測(cè)試。研究為臨床基因組測(cè)試奠定了基礎(chǔ)，現(xiàn)已提供給每一個(gè)新的圣裘德癌癥患者,包括開(kāi)發(fā)了一個(gè)臨床管道，以便及時(shí)分析、驗(yàn)證和確定臨床重要結(jié)果。
DNA是編碼組裝和維持生命指令的分子，而全基因組測(cè)序（WGS）包括確定構(gòu)成人類(lèi)DNA的30億化學(xué)堿基的確切順序。盡管全基因組測(cè)序提供了對(duì)患者正?；蚪M和癌癥基因組差異最全面的評(píng)估，但該方法在臨床上沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用，部分原因是測(cè)試結(jié)果的成本和及時(shí)性。
目前，下一代測(cè)序的臨床測(cè)試通常包括對(duì)整個(gè)外顯子和轉(zhuǎn)錄組更有限的測(cè)序的綜合分析（也稱(chēng)為RNA測(cè)序）。其中，外顯子是基因組中編碼蛋白質(zhì)組裝指令的1% - 2%的基因組；轉(zhuǎn)錄組識(shí)別正在表達(dá)的基因。
1、研究結(jié)果
這項(xiàng)研究比較了整合患者腫瘤和正常DNA的全基因組和全外顯子測(cè)序（WES）以及腫瘤DNA的全轉(zhuǎn)錄組的臨床測(cè)試結(jié)果，分析僅限于外顯子和轉(zhuǎn)錄組的結(jié)果。測(cè)試在圣裘德臨床診斷實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)：
（1）在47%的患者中，包括全基因組測(cè)序在內(nèi)的臨床測(cè)試確定了已知或可能的致癌突變，而這些突變?cè)趦H用全外顯子和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的測(cè)試中未被發(fā)現(xiàn)；
（2）包括所有三種下一代測(cè)序方法（全基因組測(cè)序，全外顯子測(cè)序以及全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序）的測(cè)試檢測(cè)到99%的已知或疑似致癌突變，相比之下，僅用全外顯子和全轉(zhuǎn)錄組的測(cè)試檢測(cè)到78 %的突變。
“這真的顯示了全基因組測(cè)序的價(jià)值，至少對(duì)于兒童癌癥來(lái)說(shuō)是如此，”作者之一Jinghui Zhang說(shuō)。
導(dǎo)致和助長(zhǎng)癌癥的基因組變化差異很大。癌癥突變包括遺傳密碼中的單堿基變化(點(diǎn)突變)、染色體重排和DNA片段的缺失或添加引起的結(jié)構(gòu)變化。“不同的測(cè)序方法更有利于識(shí)別不同的改變，”Zhang認(rèn)為，“全基因組測(cè)序是發(fā)現(xiàn)某些在兒童癌癥中廣泛存在的突變的方法。”
通訊作者David W. Ellison補(bǔ)充道，“我們期望聯(lián)合測(cè)序方法能夠提供對(duì)兒童癌癥基因改變的全面看法，這對(duì)于治療決策至關(guān)重要，同時(shí)也能作為發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)兒童癌癥基因基礎(chǔ)的引擎。”
2、建立分析管道
在這項(xiàng)研究中，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)分析管道來(lái)檢測(cè)、比較和驗(yàn)證在全基因組、外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序中發(fā)現(xiàn)的腫瘤和胚系基因的變異，以確認(rèn)可能的致病變異。變異排名和臨床重要性隨后由一個(gè)具有生物信息學(xué)、遺傳和臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)的專(zhuān)家委員會(huì)進(jìn)行審查，然后將研究結(jié)果報(bào)告給臨床醫(yī)生，并納入患者的醫(yī)療記錄。
如今，該管道平均在31天內(nèi)提供報(bào)告結(jié)果。這與腫瘤外顯子組測(cè)序或類(lèi)似的基因組檢測(cè)結(jié)果返回的時(shí)間相當(dāng)。自2013年開(kāi)始這項(xiàng)研究以來(lái)，每位患者測(cè)序和存儲(chǔ)全基因組、外顯子組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的成本已經(jīng)下降。
臨床管道的一個(gè)關(guān)鍵特征是由圣裘德計(jì)算生物學(xué)系的共同第一作者M(jìn)ichael Rusch及其同事開(kāi)發(fā)的軟件。管道簡(jiǎn)化了不同測(cè)序平臺(tái)收集的基因組變體的整合和驗(yàn)證。Rusch說(shuō):“在所有三個(gè)測(cè)序平臺(tái)上驗(yàn)證結(jié)果提高了結(jié)果的準(zhǔn)確性和靈敏度。”
最后，這項(xiàng)研究中使用的測(cè)序數(shù)據(jù)（無(wú)論是原始數(shù)據(jù)還是處理后的數(shù)據(jù)），都可以通過(guò)圣裘德云（St. Jude Cloud）的St. Jude PeCan (兒科癌癥)數(shù)據(jù)門(mén)戶(hù)網(wǎng)站提供給全世界的研究人員。圣裘德大學(xué)的研究人員希望這一途徑將推動(dòng)未來(lái)涉及全基因組測(cè)序的研發(fā)或臨床應(yīng)用。
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