腫瘤免疫治療巨頭百時美施貴寶（BMS）近日在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會會議（ESMO2018）上公布了備受業(yè)界關(guān)注的免疫腫瘤學(xué)組合療法Opdivo+Yervoy治療多種類型癌癥的最新研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該免疫組合在腎細胞癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膀胱癌治療方面均表現(xiàn)出顯著療效。

       Opdivo和Yervoy通過靶向免疫系統(tǒng)中不同的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4。

       特別值得一提的是，Opdivo和Yervoy均屬于諾獎級別的免疫療法。今年10月1日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，兩位免疫學(xué)家（美國德克薩斯大學(xué)James P.Allison教授和日本京都大學(xué)Tasuku Honjo教授）獲獎，理由是：發(fā)現(xiàn)抑制免疫負調(diào)節(jié)的癌癥療法。其中，前者發(fā)現(xiàn)了針對CTLA-4的免疫檢查點療法，后者發(fā)現(xiàn)了針對PD-1的免疫檢查點療法。

       以下為Opdivo+Yervoy組合療法（以下簡稱“OY組合”）在四種癌癥中的最新數(shù)據(jù)：

       1、一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌：顯著延長無治療生存期

       來自III期臨床研究CheckMate-214的一項最新分析顯示，OY組合一線治療既往未接受治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（RCC）顯著延長了無治療生存期（TFS）。

       最少隨訪30個月的數(shù)據(jù)顯示，OY組合組有36%的患者仍然存活且不需要后續(xù)治療，而接受輝瑞靶向抗癌藥Sutent（sunitinib）治療的患者中為16%。在停止治療的2年中，OY組合組有19%的患者仍保持無需治療，Sutent治療組為6%。

       與Sutent相比，OY組合組TFS顯著延長，并與總緩解無關(guān)（p＜0.0001）。停止治療2年后，OY組合組實現(xiàn)完全緩解或部分緩解的患者中有42%保持無需后續(xù)治療，Sutent組為12%；在同一時間點，OY組合組有12%的患者病情穩(wěn)定保持無需治療，Sutent組為6%。

       同樣地，在橫跨PD-L1亞組患者中，均觀察到了OY組合相對于Sutent的TFS收益。在PD-L1≥1%的患者中，停止治療2年后，OY組合組有27%保持無治療，Sutent組為8%（p=0.0002）；在PD-L1＜1%的患者中，停止治療2年后，OY組合組有18%保持無治療，Sutent組為5%（p＜0.0001）。

       BMS黑色素瘤及生殖泌尿系統(tǒng)癌癥開發(fā)負責(zé)人Arvin Yang博士表示，“這項最新的分析表明，隨著時間的推移，在CheckMate-214研究現(xiàn)有的證據(jù)基礎(chǔ)上獲得了持續(xù)的臨床受益，包括更優(yōu)的總體生存和持久的緩解，無論PD-L1表達狀態(tài)如何。這些數(shù)據(jù)繼續(xù)加強了我們致力于改善患有這種最常見類型腎癌成人患者預(yù)后的堅定信念。”

       2、一線治療晚期黑色素瘤：表現(xiàn)出可持續(xù)的4年生存受益

       來自III期臨床研究CheckMate-067的4年期數(shù)據(jù)顯示，用于晚期黑色素瘤一線治療時，與Yervoy單藥治療相比，OY組合繼續(xù)表現(xiàn)出持久、長期生存受益。

       最少隨訪48個月的數(shù)據(jù)顯示，OY組合治療4年總生存率為53%，Opdivo單藥組為46%，Yervoy單藥組為30%。此外，經(jīng)歷完全緩解的患者比例繼續(xù)增加，OY組合組為21%、Opdivo單藥組為18%、Yervoy單藥組為5%。

       此外，在4年期分析時間點，對仍存活的患者開展的一項分析顯示，與單藥治療組相比，OY組合組有更高比例的患者無治療（treatment-free，例如：停止研究藥物以及未接受系統(tǒng)性后續(xù)治療），具體數(shù)據(jù)為：OY組合組為71%，Opdivo單藥組為50%，Yervoy治療組為39%。

       安全性方面，OY組合安全性與以往研究一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號和額外的治療相關(guān)死亡事件。

       CheckMate-067研究的研究員F.Stephen Hodi表示，“來自該研究的4年數(shù)據(jù)代表著接受OY組合一線治療的晚期黑色素瘤患者群體中時間最長的隨訪結(jié)果，這些最新結(jié)果進一步支持了OY組合治療晚期黑色素瘤的長期科學(xué)原理，并增強了我們對聯(lián)合用藥的潛在長期生存受益的理解，而不論PD-L1表達水平如何。就我們所知，目前在其他隨機化研究中還沒有觀察到任何藥物隨訪4年高達53%的總生存率數(shù)據(jù)。”

       3、一線治療MSI-H或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：表現(xiàn)出持久的臨床益處，客觀緩解率達60%

       來自II期臨床研究CheckMate-142一個隊列的新數(shù)據(jù)顯示，Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy一線治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）表現(xiàn)出持久的臨床益處。中位隨訪13.8個月，研究員評估的客觀緩解率（ORR，主要終點）為60%（95%CI:44.3-74.3），完全緩解率（CR）為7%?；颊邔β?lián)合治療的緩解持久，在數(shù)據(jù)截止時，中位緩解持續(xù)時間（DOR）還未達到，病情實現(xiàn)緩解的患者中有82%的患者繼續(xù)緩解、74%的患者緩解持續(xù)6個月以上。

       在12周或更長時間內(nèi)，OY組合的疾病控制率（DCR）為84%（95%CI:70.5-93.5）。隨訪1年時，總生存（OS）率為83%（95%CI:67.6-91.7），無進展生存（PFS）率為77%（95%CI:62.0-87.2），中位OS和中位PFS尚未達到。

       BMS胃腸癌開發(fā)負責(zé)人Ian M. Waxman表示，“來自CheckMate-142研究的結(jié)果突出了Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy一線治療腫瘤表達MSI-H或dMMR生物標(biāo)志物mCRC患者的療效持久性，兩種免疫療法通過不同的作用機制增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，其協(xié)同作用可能為這類難治性患者提供額外的益處。截至目前，該組合療法是首個也是唯一一個在這類難治性患者群體中顯示出臨床受益的免疫腫瘤學(xué)聯(lián)合療法，進一步證實了我們的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法。”

       4、治療含鉑化療預(yù)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）：表現(xiàn)出治療潛力

       來自I/II期臨床研究CheckMate-032的數(shù)據(jù)顯示，在含鉑化療預(yù)治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者中，與O3:Y1（Opdivo 3mg/kg+Yervoy 1mg/kg）組合方案和Opdivo單藥治療相比，O1:Y3（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg）組合方案治療組獲得了更高的ORR。入組該研究的患者先前已過度預(yù)治療（heavily pretreated），其中大多數(shù)患者先前已接受至少兩種治療方案。

       數(shù)據(jù)顯示，O1:Y3治療組擴展隊列最少隨訪7.9個月，ORR為38%（95%CI:28-49）；O3:Y1治療組患者最少隨訪38.8個月，ORR為27%（95%CI:19-37）；Opdivo治療組患者最少隨訪37.7個月，ORR為26%（95%CI:16-37）。

       該研究的次要終點中位PFS和OS，O1:Y3治療隊列（分別為：4.9個月[95%CI:2.7-6.6]，15.3個月[95%CI:10.1-27.6]）略高于O3:Y3組（分別為：2.6個月[95%CI:1.4-3.9]，7.4個月[95%CI:5.6-11.0]）和Opdivo組（分別為：2.8個月[95%CI:1.5-5.3]，9.9個月[95%CI:7.3-21.1]）。該研究中，OY組合的總體安全性與先前研究中一致。

      BMS黑色素瘤和泌尿生殖腫瘤開發(fā)負責(zé)人Arvin Yang表示，“OY組合已經(jīng)在廣泛的腫瘤類型和治療背景中顯示出了持久的療效。來自CheckMate-032的數(shù)據(jù)同樣非常令人振奮，對于已接受含鉑化療預(yù)治療的mUC患者中，該組合療法是一種很有前途的治療方案。這些數(shù)據(jù)也支持了正在評估該組合療法一線治療mUC患者的另一項研究CheckMate-901。我們將繼續(xù)致力于充分探索免疫腫瘤學(xué)為基礎(chǔ)的治療方案，并期待看到這種重要的聯(lián)合治療方案進一步造福這一患者群體。”