德國制藥巨頭默克（Merck KGaA）與合作伙伴輝瑞（Pfizer）近日在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會會議（ESMO2018）上公布了PD-L1腫瘤免疫療法Bavencio（avelumab）一線治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的III期臨床研究JAVELIN Renal 101的詳細(xì)數(shù)據(jù)。
該研究是一項(xiàng)全球性、多中心、隨機(jī)（1:1）研究，在886例晚期RCC患者中開展，評估了Bavencio聯(lián)合Inlyta（axitinib，阿昔替尼）用于一線治療的療效和安全性。該研究的主要目的是證明Bavencio+Inlyta組合療法在延長PD-L1陽性晚期RCC患者無進(jìn)展生存期（PFS）或總生存期（OS）優(yōu)于Sutent（sunitinib，舒尼替尼）單藥療法。研究中，Bavencio+Inlyta治療組接受每2周一次靜脈輸注Bavencio（10mg/kg）以及每日2次口服Inlyta（5mg），Sutent單藥組接受每日1次口服Sutent（50mg），每治療4周停藥2周。
Sutent是過去10年來一線治療RCC的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物。由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）開展的一項(xiàng)中期分析結(jié)果顯示，與Sutent單藥療法相比，Bavencio+Inlyta組合療法在PD-L1陽性（表達(dá)水平≥1%，主要目標(biāo)）患者群體以及整個研究群體（不論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，次要目標(biāo)）中均使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，具體為：PD-L1陽性群體疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低39%（中位PFS：13.8個月[11.1，未達(dá)到] vs 7.2個月[5.7-9.7]；HR=0.61[95%CI:0.475-0.790]，p＜0.0001），在整個研究群體中疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%（中位PFS：13.8個月[11.1，未達(dá)到] vs 8.4個月[6.9-11.1]；HR=0.69[95%CI:0.563-0.840]，p=0.0001）。此外，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）方面，Bavencio+Inlyta治療組為是Sutent單藥組的2倍多（55.2% vs 25.5%）。更重要的是，該組合療法的療效與患者預(yù)后無關(guān)，在預(yù)后好、中、差患者中均表現(xiàn)一致。
在中期分析時，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。該研究將繼續(xù)進(jìn)行，以評估OS及其他終點(diǎn)。安全性方面，該研究中Bavencio、Inlyta、Sutent的不良事件與所有3種藥物已知的安全概況一致，沒有觀察到新的安全信號。
默克全球研發(fā)主管兼執(zhí)行副總裁Luciano Rossetti表示，“來自該研究的積極結(jié)果支持了將免疫檢查點(diǎn)抑制劑Bavencio與酪氨酸激酶抑制劑Inlyta聯(lián)合用藥一線治療晚期RCC患者的潛力。同時也支持了我們將Bavencio與目前已獲批的新藥和新型制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥的堅(jiān)定信念，這也是Bavencio整個JAVELIN臨床開發(fā)項(xiàng)目的一個重點(diǎn)。”
JAVELIN研究包括至少30個臨床項(xiàng)目、8個III期臨床研究，涉及超過15種不同腫瘤類型的8600多例患者。除了RCC，這些腫瘤類型還包括：乳腺癌、胃/胃-食管交界癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、默克爾細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌。
基于上述中期分析數(shù)據(jù)，默克和輝瑞已計(jì)劃向美國FDA和歐盟EMA提交一份監(jiān)管申請文件，并計(jì)劃與全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論這些結(jié)果。在美國，F(xiàn)DA于2017年12月已授予Bavencio+Inlyta一線治療晚期RCC的突破性藥物資格。盡管目前已有可用的治療方法，晚期RCC患者的預(yù)后仍然很差。據(jù)估計(jì)，大約有20%-30%的患者在首次確診時已處于轉(zhuǎn)移階段，轉(zhuǎn)移RCC患者的5年生存率約為12%。
Bavencio屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，這是當(dāng)前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。輝瑞于2014年11月與默克簽署高達(dá)28.5億美元協(xié)議，進(jìn)軍PD-(L)1領(lǐng)域。2017年3月，Bavencio獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（mMCC）的免疫療法，這是一種比黑色素瘤預(yù)后更差的侵襲性皮膚癌。
一線治療腎細(xì)胞癌競爭升級
值得一提的是，本次ESMO會議上，默沙東也公布了其PD-1腫瘤免疫療法Keytruda聯(lián)合Inlyta一線治療晚期RCC的關(guān)鍵性III期臨床研究KEYNOTE-426的數(shù)據(jù)。中期分析數(shù)據(jù)顯示，與Sutent單藥相比，Keytruda與Inlyta聯(lián)合治療在OS、PFS、ORR方面均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善。更重要的是，OS、PFS 和ORR在所有風(fēng)險(xiǎn)群體中與PD-L1表達(dá)水平無關(guān)。
另一方面，百時美施貴寶（BMS）也公布了免疫腫瘤學(xué)組合療法Opdivo+Yervoy一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性RCC的III期臨床研究CheckMate-214的積極數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，與Sutent單藥治療相比，Opdivo+Yervoy治療組PFS顯著延長。
今年4月，BMS的Opdivo+Yervoy免疫組合已經(jīng)獲美國FDA批準(zhǔn)，一線治療中高危晚期RCC，該組合已成功取代輝瑞Sutent和Exelixis公司的Cabometyx（cabozantinib）等傳統(tǒng)TKI成為一線RCC的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。
但值得注意的是，Opdivo+Yervoy僅在中高危RCC患者中療效超越Sutent，而在預(yù)后良好的RCC患者中優(yōu)勢并不明顯。因此，默克/輝瑞的Bavencio+Inlyta組合在低、中、高危RCC患者中具有的一致療效可能是一個優(yōu)勢。
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