醞釀許久的《國家基藥目錄（2018年版）》已正式發(fā)布，并將于11月1日起在全國正式實施。降糖藥新增9個品種，由原6品種增加到15個品種，無產(chǎn)品調(diào)出，類型更全、品種更多，近年來上市的SGLT-2 抑制劑、GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑進入，另外值得一提三代胰島素-甘精胰島素（Insulin Glargine）也入圍，幾乎囊括了所有類型的降糖藥物。筆者對新進入基藥目錄的降糖藥品種做一盤點。
胰島素促泌劑
磺脲類藥物
胰島素是由胰島B細胞合成和分泌的，磺脲類的藥物可以與胰島B細胞膜結(jié)合，促使胰島B細胞分泌胰島素，從而達到降糖的目的，所以此類藥物又常稱作胰島素促泌劑磺脲類藥物自1956年上市，是歷史最為悠久的口服降糖藥。目前臨床上使用的磺脲類藥物有很多。
本次基藥目錄磺脲類藥物共有5品種進入，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列齊特，其中后兩個為新增。
格列喹酮，降糖作用偏弱，適合餐后血糖升高的2型糖尿病病友，不易出現(xiàn)低血糖，輕中度腎功能減退者也能用。
格列齊特，起效較慢，降糖效果不錯，還有一定的血管保護作用。對于合并有心血管并發(fā)癥的2型糖尿病可能兼具降糖和改善血管功能的雙重療效。
格列奈類
為非磺酰脲類短效胰島素促泌劑，通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，起效快、半衰期較短，需餐前服用。在相同降糖效力的前提下，格列奈類藥物低血糖的風險較磺酰脲類藥物低。我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。瑞格列奈（從膽汁排出）受腎功能影響更小，慢性腎功能不全的患者可以不用減量。該類藥物的副作用主要是低血糖、體重增加，需注意防范，其新增納入基藥目錄。
非胰島素促泌劑
噻唑烷二酮類，主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，包括羅格列酮和吡格列酮，吡格列酮新增納入。
SGLT-2 抑制劑
人體的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）承擔了腎 臟 90% 的葡萄糖重吸收，SGLT-2 抑制劑主要作用于腎 臟近曲小管的 SGLT-2，抑制其對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖水平。 SGLT-2 抑制劑可以改善 HbA1c，同時幫助患者減肥及降低血壓，并且 SGLT-2 抑制劑可通過改善腎小球高濾過狀態(tài)而發(fā)揮腎 臟保護作用
自2012年首個SGLT-2抑制劑獲批以來，SGLT-2抑制劑保持了快速增長，17年全球銷售額達到26.32億美元，同比增長7.7%，已占到糖尿病市場的6.5%，EvaluatePharma預測到2020年SGLT-2抑制劑份額將超越DPP-4抑制劑，成為口服降糖藥的領(lǐng)導者。
SGLT-2抑制劑為口服降糖藥，依從性好，長期來看若能在降糖效果和心血管增益等方面獲得認可，有望替代部分DPP-4的份額，銷售額有望突破二十億。國內(nèi)研發(fā)熱情高漲，尚未有本土產(chǎn)品上市。
目前在我國被批準臨床使用的SGLT-2抑制劑為達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。此次達格列凈進入基藥目錄。
腸促胰素類
DPP-4 抑制劑
DPP-4 抑制劑通過抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，有效減少腸促胰島素 GLP-1（胰高血糖素樣多肽-1）的失活，在生理范圍內(nèi)增加有活性的 GLP-1 水平，可促進胰島β細胞分泌胰島素。
因為 GLP-1 與胰高血糖素結(jié)構(gòu)相似，所以可抑制胰高血糖素的釋放，從而降低餐后肝 臟葡萄糖的生成，此外 GLP-1 還有抑制食欲、延緩胃排空減少餐后葡萄糖吸收的作用，從而降低 HbA1c、空腹血糖及餐后血糖。
據(jù)中國藥學會數(shù)據(jù)庫資料顯示，2017年，我國16重點城市公立樣本醫(yī)院抗糖尿病藥物DPP-4抑制劑用藥金額為1.76億元，同比上一年增長了39.44%，比上一年增長率提升了近8個百分點。成為我國Ⅱ型糖尿病治療藥物中增長率的一類品種。DPP-4抑制劑進入新醫(yī)保后，將有更大幅度增長，導致Ⅱ型糖尿病治療藥物市場又一次洗牌。
DPP-4抑制劑及復方全球銷售額已達到了134.38億美元，占據(jù)了總規(guī)模的29.28%。Evaluate進一步預計，到2024年全球糖尿病市場將達到595億美元。
目前，國家藥監(jiān)局（NMPA）已批準五個DPP-4抑制劑在中國上市。分別是默沙東的捷諾維（西格列汀）、勃林格殷格翰的歐唐寧（利格列?。?、諾華的佳維樂（維格列?。?，阿斯利康的安立澤（沙格列?。┖臀涮锕镜哪嵝滥牵ò⒏窳型。?。此外，獲準上市的DPP-4抑制劑復方制劑有美國默沙東公司的捷諾達（西格列汀****），瑞士諾華的宜合瑞（維格列汀****），德國勃林格殷格翰公司的歐雙寧（利格列汀****），英國阿斯利康的安立格（沙格列汀****）等四個品種。此次，西格列汀、利格列汀入圍。
GLP-1 受體激動劑
GLP-1 受體激動劑屬于 GLP-1 擬似物，是從 Gila monster（一種在美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取并經(jīng)過改進的物質(zhì)，因為結(jié)構(gòu)有所改變，所以可以抵抗 DPP-4 的降解，從而可以通過激動 GLP-1 受體發(fā)揮腸促胰島素的作用而具有降糖效果。
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點，GLP-1受體激動劑可分為兩大類：由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低；第二類基于天然人GLP-1結(jié)構(gòu)，通過對人GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成，與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，如利拉魯肽。目前，國內(nèi)上市的貝那魯肽為重組人GLP-1分子，與人GLP-1氨基酸序列完全相同。
根據(jù)作用時間長短，GLP-1受體激動劑分為短效和長效制劑兩大類，短效制劑包括艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽，長效制劑包括利拉魯肽和艾塞那肽周制劑。
目前，我國已上市的GLP-1受體激動劑包括艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽和艾塞那肽周制劑。此次，利拉魯肽入圍。
根據(jù)政策指示，基藥目錄內(nèi)藥品，優(yōu)先納入醫(yī)保目錄，那么SGLT-2 抑制劑、GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑及三代胰島素市場份額將會進一步提升，無疑現(xiàn)有降糖藥市場格局面臨重塑，靜待新的大品種誕生！
參考資料：
國家基本藥物目錄2018年版
國家基本藥物目錄2012年版
醫(yī)藥網(wǎng)
GLP-1受體激動劑臨床應用專家意見
中國老年2型糖尿病診療措施專家共識（2018年版）
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