同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬肺科醫(yī)院戈寶學(xué)教授，同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院毛志勇教授研究團隊合作首次系統(tǒng)闡釋了cGAS完全獨立于DNA識別功能的細胞核內(nèi)的全新功能，為基于干預(yù)cGAS進入細胞核而開發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎(chǔ)。10月25日，這一重要研究成果在線發(fā)表于《自然》（Nature）。
今天凌晨，Nature雜志社給研究團隊發(fā)來郵件稱，該論文還將被國際著名學(xué)術(shù)刊物Nature Reviews Molecular Cell Biology作為亮點報道。
cGAS，名為環(huán)鳥腺苷酸合成酶，是DNA識別受體，由美國著名華人學(xué)者陳志堅教授首次鑒定發(fā)現(xiàn)，在DNA識別和固有免疫領(lǐng)域具有里程碑意義。該合成酶能促進I型干擾素和免疫因子產(chǎn)生。
細胞在正常生長代謝過程中，受各種內(nèi)外因素影響，DNA總會受到不同形式的損傷。而DNA雙鏈斷裂是眾多DNA損傷形式中最為嚴重的一種，它不能被修復(fù)或被錯誤修復(fù)都將會導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性增加，進而誘發(fā)染色體的重排以及遺傳信息的丟失，最終會使細胞進入凋亡、衰老甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
研究人員發(fā)現(xiàn)，cGAS在細胞發(fā)生DNA損傷時可轉(zhuǎn)位入細胞核內(nèi)，并被招募至DNA受損的位點，通過干擾PAPR1/Timeless復(fù)合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)，進而增加了基因組的不穩(wěn)定性并最終增加了腫瘤生成風(fēng)險。研究還發(fā)現(xiàn)，cGAS對DNA修復(fù)的抑制作用是一條完全獨立于其DNA識別功能的通路。
“cGAS會抑制DNA修復(fù)、促進腫瘤形成，這是我們在國際上首次發(fā)現(xiàn)cGAS所具有的一個全新功能。”戈寶學(xué)介紹說，以往對cGAS的認識都是集中在固有免疫上，即cGAS作為一個DNA受體，能夠?qū)ν饨绮≡⑸镆约叭梭w細胞質(zhì)內(nèi)自身DNA進行識別，并激活免疫應(yīng)答，對它的生理過程研究也只是在細胞質(zhì)內(nèi)。然而，cGAS這一促癌功能是首次被發(fā)現(xiàn)，因此這一成果將把cGAS的功能研究推向一個嶄新的領(lǐng)域。
這一重要發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎(chǔ)。“cGAS好比是一個關(guān)在瓶子里的惡魔”，戈寶學(xué)表示，“入核”是個關(guān)鍵點，如果我們能對cGAS進行干預(yù)，把它一直“關(guān)”在胞漿內(nèi)，它就不會闖進“細胞核”內(nèi)干壞事。這將成為抗腫瘤藥物開發(fā)中一個重要的靶點。
“做研究要拓寬思維和視野，事物存有陰陽兩方面，希望我們的這一發(fā)現(xiàn)能夠給科研工作者提供一些研究思路和創(chuàng)新啟示。”戈寶學(xué)教授說。
戈寶學(xué)教授與毛志勇教授為本文的共同通訊作者，同濟大學(xué)附屬肺科醫(yī)院副研究員劉海鵬、同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生張海萍以及同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生吳向陽為本文的共同第一作者。此研究工作由科技部、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委等資助，同時得到復(fù)旦大學(xué)、湘雅醫(yī)學(xué)院、德國馬普感染生物學(xué)研究所等研究團隊的支持。
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