10月25日，首批上市的兩款CAR-T產(chǎn)品獲得了制藥和生物醫(yī)療行業(yè)的榮譽(yù)“蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien Award）”的生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)。但CAR-T治療中意外改造的癌細(xì)胞成為一顆隨時(shí)爆炸的種子，在治療后的九個(gè)月間迅速萌芽奪去了患者的生命。實(shí)現(xiàn)通用型的細(xì)胞免疫療法不僅能夠程度上避免此類問題的發(fā)生，還能大幅縮小CAR-T的生產(chǎn)成本及時(shí)間。
目前高效的過繼細(xì)胞療法（ACTs）主要可以分為兩種：表達(dá)高度特異性的嵌合抗原受體（CAR）的CAR-T和識(shí)別腫瘤抗原的特異性T細(xì)胞受體（TCR）的TCR-T。高度特異性過繼細(xì)胞療法在徹底改變某些癌癥的治療方法的同時(shí)需要為每個(gè)病人提供“量身定做”的服務(wù)。
1. 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品
目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的兩款產(chǎn)品都是利用患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行修飾的：諾華的CTL019于 2017年初完成CTL019上市申請(qǐng)的提交工作，3月份獲得了美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)資格，4月中旬獲得了美國(guó)FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定，在2017年8月底獲批上市，從申請(qǐng)到審批落地的整個(gè)過程僅用了七個(gè)月；2017年8月28日，吉利德通過119億美元重金收購(gòu)Kite Pharma，一躍成為美國(guó)CAR-T領(lǐng)域第一階梯的成員，成為了諾華目前的競(jìng)爭(zhēng)者。
2. 目前過繼細(xì)胞療法存在的缺陷
實(shí)體瘤效果差
實(shí)體腫瘤在慢性發(fā)展過程中可能在體內(nèi)形成一個(gè)腫瘤微環(huán)境（TME， Tumor Microenvironment）的現(xiàn)象。里面有浸潤(rùn)性的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、PD-1高表達(dá)以及抑制性細(xì)胞因子（比如白介素10、TGFb），從而將腫瘤保護(hù)得非常嚴(yán)密。靜脈回輸 CAR-T細(xì)胞后，T細(xì)胞很難歸巢到腫瘤位置，因此治療效果較差。
無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化的個(gè)性化定制
CAR-T 作為一種個(gè)性化治療，需要對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行定制化的治療。由于來(lái)自不同的病人，采取的每批 T 細(xì)胞的質(zhì)量可能參差不齊，其他科學(xué)和生產(chǎn)變量（嵌入外來(lái) DNA 所用的載體、生長(zhǎng)細(xì)胞的技術(shù)、以及它們?nèi)绾芜\(yùn)輸?shù)鹊龋┚鶗?huì)使結(jié)果難以預(yù)料。
《Nature Medicine》10月刊登了一篇有關(guān)癌細(xì)胞混入CAR-T回輸?shù)募?xì)胞中使得患者產(chǎn)生耐受而死亡，該事件將成為過繼細(xì)胞療法生產(chǎn)質(zhì)量控制的一個(gè)重要警示案例。該事件講述的是一個(gè)接受CAR-T細(xì)胞（靶向CD19）治療的患者于9個(gè)月后復(fù)發(fā)的B急淋病歷，主要原因是該患者體內(nèi)出現(xiàn)了異常表達(dá)CAR元件的CD19陽(yáng)性白血病B細(xì)胞：在制備T細(xì)胞的過程中，CAR基因被整合至單個(gè)白血病B細(xì)胞基因組中，并在白血病B細(xì)胞膜上高表達(dá)，與B細(xì)胞表面的CD19結(jié)合后實(shí)現(xiàn)了自我掩蔽，從而躲過了回輸CAR-T細(xì)胞（CTL019）的追殺并賦予了白血病B細(xì)胞自身抵抗能力。
同時(shí)，曾經(jīng)有過細(xì)胞培養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)的人都知道，即使像是已經(jīng)被“馴服”了幾十年的昆蟲細(xì)胞sf9或一些293T等真核細(xì)胞，在培養(yǎng)的過程中細(xì)胞的質(zhì)量也是難以控制的（細(xì)胞的狀態(tài)難以觀察，細(xì)胞培養(yǎng)需要避免各種無(wú)處不在又極其頑強(qiáng)的細(xì)菌、真菌和病毒等威脅），并且極其耗費(fèi)時(shí)間及精力，這都將給CAR-T未來(lái)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化帶來(lái)巨大的生產(chǎn)成本。
在化藥的生產(chǎn)過程中雜質(zhì)的比例小于千分之一，并且通常不會(huì)造成任何影響。但在細(xì)胞過繼療法這類藥品的生產(chǎn)中，一個(gè)毫不起眼的細(xì)胞就能將“救命良藥”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;奪命利器”。
3. γδ+T細(xì)胞：有望實(shí)現(xiàn)通用型的細(xì)胞免疫療法
T淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答及免疫調(diào)控過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。根據(jù)表達(dá)的TCR類型，T細(xì)胞可分為αβ+T細(xì)胞和γδ+T細(xì)胞兩種。
αβ+T細(xì)胞
目前，上市或多數(shù)處于臨床研究階段的細(xì)胞過繼療法中均選取αβ+T細(xì)胞作為要改造的T細(xì)胞。αβ+T細(xì)胞細(xì)胞分布廣泛，識(shí)別抗原具有主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）限制性，既可分化為輔助性T細(xì)胞（Th）也可分化為細(xì)胞**T細(xì)胞（CTL）。 它的特點(diǎn)主要為：
① 靶向細(xì)胞內(nèi)外的多種抗原： 利用α和β肽鏈構(gòu)成的異元二聚體來(lái)識(shí)別由MHC呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的多肽片段，同時(shí)MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)捕獲到的抗原。
② 一定的局限性：需要特定的HLA（人類白細(xì)胞抗原）配型及其MHC限制致使所有使用該類細(xì)胞的細(xì)胞過繼療法在細(xì)胞的制備過程中均需對(duì)每一位病人實(shí)行個(gè)性化定制。
γδ+T細(xì)胞
γδ +T細(xì)胞數(shù)量較少，約占人類外周血淋巴細(xì)胞的1％-10％，其作用介于固有免疫和適應(yīng)性免疫之間。γδ+T細(xì)胞作為身體的第一道防線之一，具有靶向和破壞癌細(xì)胞和感染細(xì)胞的固有能力。主要特點(diǎn)為：
① 較低的限制性：不受MHC以及相關(guān)抗原肽配體的限制，也不依賴抗原的處理和呈遞的過程，可直接識(shí)別抗原，通過分泌細(xì)胞因子和穿孔素、顆粒酶B等細(xì)胞毒活性物質(zhì)，以及Fas／FasL途徑溶解靶細(xì)胞來(lái)發(fā)揮其抗感染、抗腫瘤及自身免疫性疾病的作用，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒作用。
② 快速應(yīng)答：一旦γδT細(xì)胞識(shí)別出相應(yīng)的生理異?，F(xiàn)象，它們就能十分迅速地產(chǎn)生應(yīng)答，而不需要通過抗原呈遞細(xì)胞引發(fā)或淋巴系統(tǒng)中的克隆擴(kuò)增，可以立即殺死轉(zhuǎn)化或感染的細(xì)胞。
2018年7月，Gilead的Kite Pharma宣布已與荷蘭的生物技術(shù)公司Gadeta簽訂議，合作開發(fā)基于Gadeta的γδ TCR技術(shù)的新型癌癥免疫療法。除此之外，TC Biopharm和GammaDelta Therapeutics也在利用這些獨(dú)特的免疫T細(xì)胞——γδ+T細(xì)胞。
4. 小結(jié)
具有較低限制性及能夠快速應(yīng)答的γδ+T細(xì)胞有望能夠?qū)崿F(xiàn)通用型的細(xì)胞過繼療法，如果在該類藥品中能夠省去為每個(gè)病人單獨(dú)進(jìn)行定制化的服務(wù)，不僅能夠大幅減少藥企的生產(chǎn)成本，并且能夠極大程度地提高質(zhì)控的效率，從而避免更多類似于“細(xì)胞雜質(zhì)”威脅患者生命的事件的發(fā)生。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
