肝癌是一類嚴(yán)重的疾病。盡管不少患者在疾病早期就得到了診斷和治療，但它的復(fù)發(fā)率依然很高。對(duì)于病情已進(jìn)入中晚期的患者而言，預(yù)后更不樂(lè)觀：如果癌癥擴(kuò)散到了周邊的淋巴結(jié)，患者的5年生存率只有11%。當(dāng)癌癥擴(kuò)散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。
肝癌的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是肝炎引起的肝硬化。作為一個(gè)肝炎大國(guó)，中國(guó)的肝癌發(fā)病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高發(fā)癌癥，僅次于肺癌與胃癌。但在目前，我們對(duì)于肝癌的有效治療手段，還極為有限。
最近，《自然》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》上刊登了一篇綜述，介紹了全世界范圍內(nèi)已經(jīng)獲批，以及正在研發(fā)的部分肝癌療法。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)也將為各位讀者整理其中的內(nèi)容。
現(xiàn)有的系統(tǒng)療法
從作用機(jī)制上看，目前的肝癌系統(tǒng)療法可以分為兩類，一類是“多激酶抑制劑”（MKI），另一類則是免疫療法。
目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了3款MKI。第一款是拜耳（Bayer）帶來(lái)的索拉非尼（sorafenib），它在2007年獲批，是首款治療晚期肝癌的一線療法。從總體生存率收益上看，它要優(yōu)于安慰劑。但它的客觀緩解率（ORR）較低，只有2%。
第二款MKI同樣由拜耳帶來(lái)——2017年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼（regorafenib）上市，用于在索拉非尼的治療后，疾病依舊出現(xiàn)進(jìn)展的患者。
今年8月，衛(wèi)材（Eisai）和默沙東（MSD）聯(lián)合帶來(lái)的樂(lè)伐替尼（lenvatinib）也得到了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市。這款新藥在一項(xiàng)3期臨床研究中表明，其與索拉非尼的中位總生存期相比，具有非劣效性。這也是FDA在過(guò)去十年來(lái)批準(zhǔn)的首款能用于一線治療的系統(tǒng)療法。
相比之下，能用于治療肝癌的免疫療法就不是那么多。目前，只有Opdivo（nivolumab）獲批，用于曾接受過(guò)索拉非尼治療的患者。另一款重磅免疫療法Keytruda（pembrolizumab）則在今年7月獲得了治療肝癌的優(yōu)先審評(píng)資格，有望在11月初獲批。
重要的在研療法
在這篇綜述中，作者們也為我們整理了一些重要的在研療法。從作用機(jī)制上看，血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑依舊是主流。
這些在研新藥中，cabozantinib有望率先來(lái)到患者身邊。這同樣是一款口服的MKI。在經(jīng)治的晚期肝癌患者中，相較安慰劑，它顯著延長(zhǎng)了總生存期，達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。目前，美國(guó)FDA已經(jīng)接受了這款新藥的上市申請(qǐng)，有望在2019年1月14日前作出批復(fù)。
由禮來(lái)帶來(lái)的ramucirumab是一款抑制血管生成的單克隆抗體，能夠靶向VEGFR2。在一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，它同樣能延長(zhǎng)經(jīng)治患者的總生存期。但它只適用于甲胎蛋白（AFP）表達(dá)水平較高的患者。在那些表達(dá)水平不高的患者中，它的治療效果有限。
在研管線里，免疫療法也同樣占據(jù)了重要地位。除了有望在本月獲批的Keytruda外，管線中還有百濟(jì)神州與新基帶來(lái)的tislelizumab，以及諾華帶來(lái)的spartalizumab。兩者的作用靶點(diǎn)都是PD-1，前者已經(jīng)進(jìn)入了3期臨床階段，后者也已進(jìn)入了2期臨床研發(fā)。此外，PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab），以及Imfinzi（durvalumab）與tremelimumab（CTLA-4抑制劑）也正在臨床研發(fā)之中，Tecentriq還曾獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
另外一些值得關(guān)注的藥物，靶向的則是其他靶點(diǎn)。它們包括了靶向TGFβR1的galunisertib（禮來(lái)研發(fā)），以及靶向磷脂酰絲氨酸的bavituximab（Oncologie研發(fā)）。
總結(jié)
研究人員們分析指出，依照市場(chǎng)份額看，目前抑制血管生成的藥物占了統(tǒng)治地位，但免疫療法將在5年內(nèi)有望成為治療肝癌的第一大療法。我們期待更多新藥能夠不斷問(wèn)世，給全世界的肝癌患者帶來(lái)新的治療方案。
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