肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，包括肝細胞癌（HCC，約占85%-90%）、膽管細胞型肝癌（ICC，約占5%）以及混合型肝癌（HCC-ICC）。HCC是全球第六大癌癥，美國2017的發(fā)病率為12.5/10萬人，五年存活率僅為12.2％。HCC在亞洲更為常見，日本的發(fā)病率為40/10萬人，而我國每年新發(fā)肝癌病例占全球總數(shù)的一半以上，肝癌也已成為我國第三大腫瘤致死病因。
治療手段
♦ 肝切除術(shù)：包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)，對于肝 臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌患者，手術(shù)切除是首選治療手段。
♦ 局部消融治療：借助醫(yī)學影像技術(shù)的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。
♦ 經(jīng)導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）：目前被公認為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一（證據(jù)等級1），IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人；
♦ 放射治療：對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌病人
♦ 全身治療：
1. 靶向療法：索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼和納武利尤單抗。
2. 全身化療：傳統(tǒng)的細胞**藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒復制，還會損害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，導致化療無法帶來生存效益[1]。FOLFOX4（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）
上市靶向藥物
♦ 全球共4個靶向藥被批準用于HCC的治療，其中3個為抗血管生成類小分子靶向藥，獲批的單抗類藥物僅有Opdivo； 索拉非尼是第一個獲批用于肝癌治療的抗血管生成藥物，其自2005年被FDA批準以來，已作為治療肝癌的一線標準藥物在臨床應用多年。瑞戈非尼和樂伐替尼于2017年和2018年相繼獲批，分別作為HCC的二線（索拉非尼治療后的）和一線療法。
♦ 納武利尤單抗是首個獲批治療肝癌的免疫療法。納武利尤單抗的獲批打破了長久以來肝癌治療手段的局限，也拓寬了人們對于免疫療法用于肝癌臨床治療的想象。
已上市HCC靶向藥
主要在研產(chǎn)品
1. 國際研究進展
2. 國內(nèi)研發(fā)進展
研發(fā)管線后期主要產(chǎn)品
♦ Ramucirumab（雷莫蘆單抗）商品名為Cyramza，由禮來公司研發(fā)，已被FDA批準用于晚期胃癌、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和直結(jié)腸癌的治療。目前雷莫蘆單抗的一項針對索拉非尼治療后肝細胞癌患者的二線治療III期臨床試驗（NCT01140347）已完成，與安慰劑比較，總體中位生存期OS: 9.17 vs 7.62（P=0.1391）；無進展生存期PFS: 2.79 vs 2.10（P <0.0001）；整體應答率ORR:7.1% vs 0.7%（P <0.0001），目前已進入BLA申請階段。
♦ Cabometyx（卡博替尼）已被FDA和歐盟批準用于既往接受過抗血管生成藥物治療的晚期腎細胞癌（RCC）。一項針對肝癌適應癥的隨機、雙盲III期臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比Cabometyx可獲得統(tǒng)計學上顯著的及臨床有意義的總生存期（OS）改善：OS: 10.2 vs 8.0（P=0.0049）PFS: 5.2 vs 1.9 （P <0.0001）；ORR: 4% vs 0.4%（P <0.0001）；DCR: 64% vs 33%。基于此陽性結(jié)果，Ipsen與其合作伙伴Exelixis已向FDA遞交NDA申請。
♦ 默沙東已向FDA遞交Pembrolizumab（Keytruda）肝癌適應癥的BLA申請，一項II期臨床數(shù)據(jù)顯示：接受Keytruda 治療的肝癌患者6個月的總體生存率為77.9%，中位無進展生存期PFS 4.8個月，整體應答率ORR 16.3%。Keytruda有望成為繼Opdivo后第二個獲批肝癌適應癥的PD-1抑制劑。
研究熱點和方向
♦ 針對肝癌適應癥的研發(fā)管線后期產(chǎn)品主要集中于免疫療法。多項PD-1/PD-L1與CTLA-4或VEGF抗體/小分子聯(lián)用的臨床III期實驗正在進行中。目前多項免疫檢查點抑制劑已進入臨床III期研究階段，包括PD-1抑制劑：Tislelizumab（BeiGene/Celgene）、SHR-1210（恒瑞/Incyte）; PD-L1抑制劑：Tecentriq（Roche）和Imfinzi（AstraZeneca）以及CTLA-4抑制劑Tremelimumab（AstraZeneca）。免疫療法交叉組合或免疫療法與其他傳統(tǒng)療法的組合有望成為新一代肝癌的一線治療手段。
部分免疫療法聯(lián)合用藥臨床實驗
♦ 已上市產(chǎn)品主要為抑制血管生長的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，也是2017年市場領先的藥物類別。但由于索拉非尼和瑞戈非尼的專利均于2020年到期，仿制藥的上市將限制未來的銷售潛力，及該類產(chǎn)品的市場份額。此外，一項貝伐單抗與索拉非尼聯(lián)用一線治療HCC的二期臨床實驗由于耐受量低于有效劑量，**較大，收益風險低而失敗，這提示盡管HCC有高度血管生長性質(zhì)，但同機制的（抑制血管生長）的聯(lián)用效果并不佳。
♦ FGFR4和TFGβ等新興靶點，可作為生物標記物篩選出可從中獲益患者，精準靶向治療。Eli Lilly的TFGβ抑制劑Galunisertib的一項臨床II期試驗正探索其作為已接受索拉非尼治療的或索拉非尼不耐受的高表達甲胎蛋白（AFP）患者的單藥治療。FGFR4在一部分HCC患者中高表達，目前進入臨床研究階段的FGFR4抑制劑有FGF401（諾華, II）、的H3B-6527（H3 Biomedicine, II）和BLU-554（Blueprint, I）；
♦ 溶瘤病毒等免疫療法方興未艾：CFDA已批準了SillaJen公司和李氏大藥廠的溶瘤病毒產(chǎn)品Pexa-Vec（JX-594）治療晚期肝癌的3期臨床試驗PHOCUS。相較于其他免疫療法，溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤細胞中復制，具有安全性高、毒副作用小和生產(chǎn)成本低等特點，有利于與其他免疫療法及其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥。
資料來源：
1. Medtrack、biomedtrack 數(shù)據(jù)庫
2. https://www.clinicaltrials.gov/
3. The hepatocellular carcinoma market. doi: 10.1038/nrd.2018.146.
作者簡介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長期關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)和市場動態(tài)。
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