最近幾年CAR-T在血液腫瘤進(jìn)展飛速，完成了從設(shè)計(jì)、研發(fā)、到生產(chǎn)、銷(xiāo)售的全部過(guò)程。隨著Kymriah、Yescarta先后上市，Kite、Juno先后以百億美元被收購(gòu)，基于BCMA的多發(fā)性骨髓瘤CAR-T風(fēng)起云涌，Allogen的高調(diào)上市，CAR-T似乎進(jìn)入實(shí)體瘤的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。但實(shí)體瘤與B細(xì)胞腫瘤完全不同。
雖然CAR-T的基本概念很容易理解，但和其它抗癌療法處境類(lèi)似、腫瘤的復(fù)雜性還是在對(duì)抗中占有明顯優(yōu)勢(shì)，CAR-T先驅(qū)Carl June把CD19 CAR-T藥物的成功稱(chēng)作意外事件。CD19只在B細(xì)胞表達(dá)、而B(niǎo)細(xì)胞被清除雖然也是很?chē)?yán)重的副作用但可以用輸入免疫球蛋白基本解決，常見(jiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴也幸運(yùn)地及時(shí)找到了解決辦法。但即使如此K、Y兩藥上市一年銷(xiāo)售總和才2.5億美元，即使適用人群很小仍有很多患者因價(jià)格或身體條件無(wú)法使用、耐藥也比較嚴(yán)重。新基和吉利德分別高價(jià)收購(gòu)Kite、Juno顯然不是為了末線(xiàn)ALL這樣一個(gè)小市場(chǎng)，而是為了最終進(jìn)入更大的實(shí)體瘤市場(chǎng)。
藥源解析
CAR-T本質(zhì)上是靶向細(xì)胞毒 藥物，所以和其它殺傷性療法一樣面臨同樣挑戰(zhàn)。最根本的障礙是簡(jiǎn)單數(shù)學(xué)，99%以上腫瘤組織需要被清除而99%的正常組織需要被保留，這是個(gè)十分困難的任務(wù)。當(dāng)然實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境的免疫抑制（包括T細(xì)胞進(jìn)入、增殖、和功能抑制）、選擇壓力下的抗原逃逸等障礙對(duì)CAR-T選擇性的要求更加嚴(yán)格。已經(jīng)嘗試過(guò)的實(shí)體瘤抗原如HER2、CAIX、CEACAM5等不是**太大就是療效太輕微，從不同方面反映實(shí)體瘤CAR-T選擇性欠佳的難題。 高度特異腫瘤表面特異抗原（CAR-T因沒(méi)有TCR結(jié)構(gòu)所以無(wú)法識(shí)別細(xì)胞內(nèi)腫瘤新抗原）原則上可以有足夠選擇性，但這類(lèi)抗原十分罕見(jiàn)。這樣高選擇性也不容易在臨床前有效鑒定，安全性都需要進(jìn)入臨床鑒定、效率太低。關(guān)鍵組織有少量表達(dá)即可產(chǎn)生嚴(yán)重**，如果僅靠這個(gè)策略，開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)太高、難以持續(xù)。
其它提高選擇性的策略包括多抗原識(shí)別，這類(lèi)似增加密碼復(fù)雜程度、降低了脫腫瘤**幾率。今年的ASH年會(huì)上貝勒醫(yī)學(xué)院將公布一個(gè)靶向5個(gè)抗原的CAR-T療法。還有一個(gè)策略是組織特異抗原誘導(dǎo)腫瘤抗原識(shí)別CAR表達(dá)，這樣增加了組織特異性如synNotch系統(tǒng)。靶向遞送CAR-T的納米儀器也可能帶來(lái)一定選擇性，但這類(lèi)技術(shù)目前還在臨床前研究階段?，F(xiàn)在體外基因編輯技術(shù)可以通過(guò)敲除各種基因改善CAR-T藥物進(jìn)入腫瘤微環(huán)境、在TME生存擴(kuò)增、對(duì)抗其它免疫抑制等。也可以通過(guò)表達(dá)促進(jìn)T細(xì)胞增殖、功能的細(xì)胞因子或檢查點(diǎn)抑制劑增加CAR-T火力，但這些技術(shù)對(duì)選擇性幫助有限。如果選擇性短時(shí)間內(nèi)無(wú)法改進(jìn)，現(xiàn)在各種分子剎車(chē)技術(shù)如Bellicum 的iMC技術(shù)可以規(guī)避一定風(fēng)險(xiǎn)。
CAR-T最終在實(shí)體瘤可持續(xù)產(chǎn)生利潤(rùn)需要療效顯著優(yōu)于其它療法、尤其是應(yīng)答持久性，安全性可以達(dá)到在醫(yī)院外使用水平，最終需要使用異體CAR-T。后兩點(diǎn)也是控制成本的必要手段，這類(lèi)療法因生產(chǎn)、配送成本已經(jīng)很高，如果不控制支持體系成本就更難以獲得支付部門(mén)接受。療效價(jià)值再高也需要在支付系統(tǒng)的承受范圍內(nèi)。解決這些技術(shù)難題顯然非一日之功，除了開(kāi)發(fā)上述提高選擇性的各種技術(shù)之外、對(duì)CAR-T殺傷腫瘤機(jī)理的更詳細(xì)研究對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的長(zhǎng)期發(fā)展更為關(guān)鍵，如哪些基因變異腫瘤細(xì)胞、或哪類(lèi)TME對(duì)CAR-T更敏感？殺傷動(dòng)力學(xué)或殺傷武器選擇性是否可以通過(guò)TME特殊環(huán)境來(lái)調(diào)節(jié)？這些細(xì)節(jié)對(duì)CAR-T的持續(xù)發(fā)展很關(guān)鍵，如此大量投入只靠CD19和BCMA腫瘤收回成本還是比較困難。
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