艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由HIV病毒引起。HIV把人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4 T淋巴細(xì)胞作為主要攻擊目標(biāo)，使人體喪失免疫功能。HIV感染者要經(jīng)過數(shù)年、甚至長達(dá)10年或更長的潛伏期后才會(huì)發(fā)展成艾滋病病人，因機(jī)體抵抗力極度下降會(huì)出現(xiàn)多種感染，后期常常發(fā)生惡性腫瘤，并發(fā)生長期消耗，以至全身衰竭而死亡。
HIV在中國的發(fā)病現(xiàn)狀
如今，中國的艾滋病病例增長狀況，就像“溫水煮青蛙”。2018年上半年，中國艾滋病發(fā)病數(shù)為27243例，2017年艾滋病發(fā)病數(shù)為57194例；從2011到2017年，中國艾滋病發(fā)病數(shù)增長了36744例，增長率高達(dá)179.68%，其中2012年增長最多。
在我國部分地區(qū)艾滋病流行程度較高，整體疫情以性傳播為主，不同年齡段人群和城鄉(xiāng)流行模式也表現(xiàn)不同，流行表現(xiàn)復(fù)雜，人人聞“艾”色變，防艾形勢(shì)依然嚴(yán)峻。
有效治療達(dá)80%以上的長效療法
10月29日，ViiV Healthcare公布了每月僅需注射一次長效HIV療法cabotegravir/rilpivirine（CAB/RPV）IIb期臨床研究LATTE-2中治療時(shí)間長達(dá)3年（160周）的數(shù)據(jù)。
ViiV Healthcare是一家由葛蘭素史克（GSK）控股、輝瑞（Pfizer）和鹽野義（Shionogi）持股的HIV/AIDS藥物研發(fā)公司
該長效注射HIV療法由ViiV的cabotegravir（CAB）和強(qiáng)生旗下楊森制藥（Janssen）的rilpivirine（RPV，利匹韋林）組成，每月一次肌肉注射（IM）給藥。其中，cabotegravir（CAB）是一種長效HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，rilpivirine（RPV）是一種長效非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
LATTE-2是一項(xiàng)多中心、平行組、開放標(biāo)簽IIb期研究，招募的患者均為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）初治HIV成人感染者，旨在評(píng)估長效注射療法CAB/RPV 2種治療方案（每4周一次[Q4W]，每8周一次[Q8W]）相對(duì)于3藥口服ART方案（CAB 30mg+ABC/3TC[阿巴卡韋/拉米夫定]）用于維持病毒學(xué)抑制的療效和安全性。
數(shù)據(jù)顯示，在第160周，接受CAB/RPV Q8W方案、CAB/RPV Q4W方案治療的患者中，分別有90%（n=104/115）和83%（n=95/115）的患者維持病毒學(xué)抑制。
目前試驗(yàn)的給藥方案研究重心已經(jīng)超越了病毒學(xué)抑制，并集中于解決許多HIV患者面臨的未解決問題。來自LATTE-2的研究數(shù)據(jù)表明，CAB/RPV作為一種長效的注射療法，可以提供一種替代每日口服藥物的治療選擇，即每月注射一次即可！
這無疑是一項(xiàng)令人振奮的新突破！若該療法能夠在臨床上順利使用，也就意味著從此艾滋病可以從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐穆约膊。?/p>
基因編輯，又一HIV治療利器
從細(xì)胞水平來看，HIV 感染 T 細(xì)胞是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。從理論上來說，阻斷 HIV 感染過程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)都能達(dá)到治療疾病的目的，基于這個(gè)原理目前已經(jīng)有多種不同類型的療法面世。除了我們上文所提及的CAB/RPV療法，基因編輯技術(shù)也開始在HIV治療領(lǐng)域中扮演著愈發(fā)重要的角色。
CRISPR/Cas9系統(tǒng)或許為編輯HIV-1病毒基因組提供了一種新的有潛力的工具！
近日，來自日本神戶大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染疾病中心及健康科學(xué)研究生院國際衛(wèi)生系的研究人員設(shè)計(jì)了一種RNA引導(dǎo)的CRISPR/Cas9以靶向HIV-1調(diào)節(jié)基因tat和rev，其中的引導(dǎo)RNAs（gRNA）都基于CRISPR的特異性設(shè)計(jì)，其靶向的序列在6種主要的HIV-1亞型中都保守存在。
在共轉(zhuǎn)染前每個(gè)gRNA都被克隆進(jìn)CRISPRv2慢病毒中，從而創(chuàng)造了慢病毒載體并將之轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞。和沒有轉(zhuǎn)染以及轉(zhuǎn)染空載體的細(xì)胞相比，CRISPR/Cas9轉(zhuǎn)染穩(wěn)定表達(dá)Tat和Rev的293？T和HeLa細(xì)胞后，細(xì)胞中的這兩個(gè)基因表達(dá)都被成功的抑制。
Tat功能試驗(yàn)顯示轉(zhuǎn)染tat-CRISPR顯著抑制了HIV-1啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶的表達(dá)，而Rev功能試驗(yàn)則顯示轉(zhuǎn)染rev-CRISPR后gp120的表達(dá)被完全抑制。Cas9剪切位點(diǎn)的靶基因出現(xiàn)高頻的各種程度的突變。值得注意的是，研究人員沒有檢測(cè)到任何非靶標(biāo)靶位點(diǎn)出現(xiàn)突變，同時(shí)Cas9的表達(dá)對(duì)細(xì)胞的活性沒有影響。
研究人員進(jìn)一步在HIV-1感染的T細(xì)胞系中測(cè)試了他們的CRISPR/Cas9系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)就算進(jìn)行細(xì)胞因子再刺激，p24的表達(dá)也被顯著抑制，而同時(shí)使用6種gRNAs可以進(jìn)一步增強(qiáng)編輯效率。因此利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向HIV-1調(diào)節(jié)基因也許是一種實(shí)現(xiàn)功能性治愈的有效方法。
整體而言，HIV的基因治療目前還是集中在解決基因編輯技術(shù)上的問題，以及發(fā)現(xiàn)更多可用的抗 HIV 的靶點(diǎn)上。隨著越來越多的抗 HIV 基因被發(fā)現(xiàn)，基因治療可選擇的空間也越來越廣，該技術(shù)成熟以后，或許將終結(jié)目前“聞艾色變”的局面。
從全球范圍來看，目前HIV治療藥物的市場(chǎng)規(guī)模在 200 多億美元的水平。經(jīng)過多年的發(fā)展，市場(chǎng)相對(duì)成熟。當(dāng)然，基因治療的出現(xiàn)有望打破目前的局面，或許會(huì)迅速席卷市場(chǎng)，使其規(guī)模與價(jià)值再上一個(gè)臺(tái)階。
現(xiàn)在雖然還沒有HIV的基因治療產(chǎn)品上市，但已有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
拯救紅絲帶
12月1日，便是世界艾滋病日。我們希望看到更多的HIV治療辦法，并期待著這些療法能夠盡快落地轉(zhuǎn)化，真正應(yīng)用到病人身上。
或許，從此艾滋病可以從一種致死性疾病真的轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐穆约膊?，?lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）于2014年所提出了“2030年終結(jié)艾滋病”的愿景，很快就會(huì)實(shí)現(xiàn)！
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