近年來，基因治療已經在罕見遺傳病、癌癥和病毒感染等適應癥上顯示出一定的療效。經歷了一段長時間的沉寂與挫敗后，基因療法迎來了嶄新的活力。就在去年，FDA批準了首個治療罕見遺傳性視網膜疾病的基因療法Luxturna®。

       大多數人對其基因治療的前景是十分看好的，融資數額也屢創(chuàng)新高。制藥巨頭們也不得不正視當前的發(fā)展形勢，傳統(tǒng)商業(yè)模式面臨越來越大的挑戰(zhàn)和市場壓力。考慮到落后就會挨打這一經久不衰的道理，紛紛插足生物制藥行業(yè)，它們其中有的是通過吞并小公司來擴大研發(fā)管線，有的是直接通過建立相關部門來獲得長足的發(fā)展。

       無論是哪種形式，都是對未來公司發(fā)展的重大布局。

       今年8月，Pharm Exec（美國醫(yī)藥經理人）公布了全球制藥50強排名，該數據基于頂級制藥公司2017年處方藥（包括仿制藥）的銷售額。我們不妨從當下制藥十強的基因治療布局，來窺探基因治療行業(yè)的哪些方面更有可能獲得重大發(fā)展，包括制藥巨頭的青睞。

       全球制藥十強名單

       Top1 輝瑞

       今年1月，輝瑞以1200萬美元的預付款收購 Sangamo治療運動神經元疾病的基因療法，將用鋅指轉錄因子（ZFP-TFs）基因療法來治療C9ORF72基因突變引起的神經變性疾病。同時，這筆交易也包括 1.5 億美元的潛在里程碑付款。

       此前，兩家公司已就A 型血友病基因療法SB-525進行了合作，正在進行1/2期臨床試驗。根據協(xié)議，輝瑞先向Sangamo支付7000萬美元預付款，而Sangamo將利用這筆資金完成的1/2期臨床研究以及一些生產管理方面工作。此后，輝瑞公司將全權負責后續(xù)的臨床研究、生產、商業(yè)化工作以及與其有關的產品開發(fā)。

       4月，輝瑞宣布啟動“迷你”抗肌萎縮蛋白基因療法PF-06939926治療罕見肌肉疾病杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的1b期臨床試驗，預計該研究的早期數據將于2019年上半年完成。

       7月，輝瑞與Spark Therapeutics合作啟動一項3期臨床研究，以評估Spark公司針對B型血友病的基因療法Fidanacogene elaparvovec（又稱SPK-9001/PF-06838435）的有效性和安全性。根據兩家公司的協(xié)議，輝瑞將獨自承擔與B型血友病基因治療計劃相關的任何產品的臨床研究、監(jiān)管事宜、生產及全球商業(yè)化。

       此外，輝瑞還與默克研發(fā)PD-L1抗體Avelumab，雙方正在推進溶瘤病毒聯(lián)合PD-L1抗體的更多臨床試驗。7月，成功牽手梅奧診所嫡系部隊Vyriad，正在一項1期臨床 研究中評估溶瘤病毒Voyager-V1聯(lián)合PD-L1抗體Avelumab治療轉移性結直腸癌的安全性與有效性。

       Top2 諾華（Novartis）

       今年1月，諾華與Spark Therapeutics簽訂了許可和供應協(xié)議，涵蓋Luxturna在美國以外市場的開發(fā)、注冊和商業(yè)化權利。9月21日，諾華宣布歐洲人用藥品委員會（CHMP）對Luxturna®持積極意見，有望成為歐洲首個針對遺傳性視網膜疾病的基因療法。

       4月，諾華87億美元現金收購美國基因治療公司AveXis，將其針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的主要候選療法AVXS-101也一并收入囊中，這是一種治療三種類型SMA的基因療法。10月18日，Avexis公司宣布已向FDA提交了AVXS-101用于1型SMA的生物制劑許可（BLA）申請。

       9月，諾華宣布，計劃未來四年內其總部瑞士裁減約2200個工作崗位，主要涉及藥品生產和市場部門，以提振盈利能力，和配合細胞與基因療法生產基地工程的籌建。在此次裁員計劃中，細胞和基因療法領域不僅僅沒有受到波及，還將新增450個職位。

       Top3 羅氏（Roche）

       5月，羅氏與4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布擴大研究協(xié)議，成為廣泛的長期合作伙伴，以開發(fā)和推廣多種眼科產品。這項合作的首個合作項目是4DMT的用于無脈絡膜癥（choroideremia）的玻璃體內注射候選藥物4D-110，目前正在進行申請臨床試驗研究。其它候選藥物也正在研發(fā)中，用于有重大醫(yī)療需求的視網膜疾病的治療。

       此外，羅氏與默克研發(fā)的PD-L1抗體Avelumab已經上市，現在也在眾多臨床試驗推進與溶瘤病毒的聯(lián)合應用。

       Top4 默沙東（MSD）

       今年2月，MSD宣布通過其子公司以3.94億美元收購澳大利亞溶瘤病毒公司Viralytics。該項收購完成后，Viralytics成為MSD的全資子公司，MSD獲得Viralytics的主要候選產品CAVATAK（CVA21）的全部權利。樂普醫(yī)療曾于今年1月參股Viralytics，成為其第一大股東，現已全部轉讓MSD。

       PD-1抗體Keytruda以2017年38.09億美元的銷售額成為默沙東的當家花旦。在ESMO 2018年會上，CAVATAK聯(lián)合Keytruda治療晚期實體瘤（含非小細胞肺癌）的Ib期臨床研究的數據顯示，耐受良好，沒有劑量限制性**，未接受過免疫治療的PD-L1陰性/低表達患者中62%在聯(lián)合治療后第15天腫瘤細胞PD-L1表達顯著增加。

       Top5 強生（J&J）

       今年1月，強生及其子公司楊森(Janssen Biotech)與賓大的基因療法項目組簽署了合作協(xié)議，將利用由賓大研發(fā)的腺相關病毒（AAV）載體、楊森研發(fā)的靶向阿茲海默病的抗體開展研究。

       5月，強生旗下公司楊森宣布已達成了一項最終協(xié)議，將以10億美元收購生物醫(yī)藥公司BeneVir Biopharm。BeneVir利用其專有的T-Stealth溶瘤病毒平臺，設計能夠感染和破壞癌細胞的溶瘤病毒。楊森希望推進臨床前候選藥物，作為單獨療法或與其他免疫療法聯(lián)用，治療如肺癌、前列腺癌、結直腸癌等實體瘤。

       Top6 賽諾菲（Sanofi）

       今年1月，賽諾菲確認將以116億美元的價格收購從Biogen分離出來的、專注于血友病治療的美國生物技術公司Bioverativ，結束了這家法國制藥商長期以來的交易。

       5月，賽諾菲子公司Bioverativ和Sangamo聯(lián)合宣布，美國FDA接受了治療鐮狀細胞病的候選基因療法BIVV003的IND申請。這意味著可以開始臨床1/2期試驗來檢驗BIVV003在鐮狀細胞病患者中的安全性、耐受性和療效。

       多年來，賽諾菲與英國慢病毒載體開發(fā)商Oxford BioMedica（OXB）建立了深厚的合作基礎，后者也是為諾華的CAR T產品Kymriah生產慢病毒載體的唯一供應商。2月，Bioverativ與OXB達成一項重要的新合作和許可協(xié)議，開發(fā)和生產用于治療血友病的慢病毒載體，該協(xié)議包括許可Bioverativ使用OXB專有的LentiVector Enabled技術和其工業(yè)規(guī)模的制造技術。

       OXB與賽諾菲及其子公司的合作產品（圖片來源：Oxford BioMedica）

       Top7 葛蘭素史克（GSK）

       葛蘭素史克無疑是在眾多制藥巨頭中開發(fā)基因治療的先驅。

       GSK擁有歐盟批準的第二款針對罕見遺傳性疾病的基因療法Strimvelis，但多年來銷量不理想（歐洲每年僅診斷出15例新病例）。今年4月，該療法已作為罕見病基因療法組合打包出售給Orchard Therapeutics公司。作為交換條件，GSK也獲得該公司19.9％的股權和董事會席位以及與該投資組合相關的未公開特許權使用費和商業(yè)里程碑付款。

       10月初，Orchard Therapeutics公司已申請首次公開募股（IPO），初步確定了1.725億美元的IPO目標，這將成為今年生命科學的標王。

       GSK首席執(zhí)行官Emma Walmsley曾表示，正在修剪該公司藥物研發(fā)管線中可能存在的問題，并正在為其開發(fā)Strimvelis的罕見病部門尋找合作伙伴。GSK拒絕對潛在的合作者發(fā)表評論，稱其“專注于找到合適的合作伙伴，以確保這些藥物得到應有的關注。”

       Top8 艾伯維（AbbVie）

       艾伯維擁有全球最暢銷抗炎藥— —修美樂(Humira,阿達木單抗)，已獲批用于多種自身免疫性疾病的治療，2017年銷售額高達184.27億美元。但隨著專利過期，更多生物仿制藥的獲批，未來，艾伯維需要更加強大的研發(fā)管線來支持其霸主地位。

       去年10月，艾伯維宣布與加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics達成全球性研發(fā)合作協(xié)議。根據該項協(xié)議，艾伯維有權獲取3項下一代溶瘤病毒免疫療法的獨家開發(fā)權。

       今年2月，該公司宣布與Voyager Therapeutics達成戰(zhàn)略合作，將前者的單克隆抗體技術平臺與全球臨床開發(fā)能力，以及后者的腺相關病毒（AAV）載體技術相結合，共同開發(fā)編碼抗tau蛋白抗體的AAV基因療法，以治療阿茲海默病等神經退行性疾病。

       Top9 吉利德（Gilead）

       吉利德致力于解決艾滋病、肝病的治療，近年來在細胞療法上也花了大手筆，并獲得全球第二款CAR-T療法。在博足眼球的同時，吉利德也正在尋求支撐研發(fā)管線的更多創(chuàng)新療法。

       今年2月，吉利德旗下Kite Pharma宣布與Sangamo Therapeutics簽訂一項全球合作開發(fā)協(xié)議，基于Sangamo公司的鋅指核酸酶（ZFN）技術平臺開發(fā)下一代治療不同腫瘤的自體和異體細胞療法。吉利德以1.5億美元的現金和30.1億美元的里程碑款推動交易的完成。

       9月，吉利德與基因編輯公司Precision BioSciences宣布開展戰(zhàn)略合作，旨在利用后者專有的ARCUS基因組編輯平臺開發(fā)體內消除乙型肝炎病毒（HBV）的創(chuàng)新療法。

       Top10 安進（Amgen）

       提到安進，很容易就聯(lián)想到2015年美國FDA批準的首款溶瘤病毒療法talimogene laherparepvec（T-VEC, Imlygic），用于黑色素瘤的局部治療。T-VEC最初由BioVex公司研發(fā)，安進在2011年以4.25億美元現金收購了BioVex。

       此外，由于近年腫瘤免疫療法的興起，T-VEC也活躍于眾多聯(lián)合研究中，包括聯(lián)合檢查點抑制劑等。2016年9月，安進聯(lián)手意大利的Genenta Science開發(fā)癌癥基因療法，后者擁有一種造血干細胞的慢病毒載體基因治療平臺。