日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一篇對于新藥研發(fā)來說有潛在重大意義的文章。來自哈佛醫(yī)學(xué)院等科研機構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種藥物分子的衍生物有望用來開發(fā)新藥，針對那些原本認為“無可成藥性”的蛋白靶點。
這種藥物叫做沙利度胺，俗稱“反應(yīng)停”。熟悉醫(yī)學(xué)史的朋友們不會忘記，它曾經(jīng)是一款不折不扣的“毒 藥”。
反應(yīng)停事件
1957年，沙利度胺作為一款新藥，在歐洲獲批上市。在先前的研究里，人們發(fā)現(xiàn)它能夠很好地治療孕婦的早期孕吐反應(yīng)，“反應(yīng)停”也因此得名。當時的人們認為它效果明顯，而且沒有啥副作用，堪稱是“孕婦的理想選擇”。
然而這款明星藥物在申請美國上市時，卻遭到了意外的拒絕。當時美國FDA的一名藥品審查員認為沙利度胺在動物體內(nèi)的活性與人體內(nèi)的活性有極大差異，因此動物實驗里的安全性數(shù)據(jù)不作數(shù)。經(jīng)過評估，這款新藥沒能在美國上市。
歷史很快就證明了這位審查員的偉大。沙利度胺上市后沒幾年，一些醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)歐洲的胎兒畸形率有顯著上升。分析研究之后，人們將根源指向了“反應(yīng)停”。在靈長類動物里，這種藥物會引起胎兒畸形。1961年，大量藥企緊急撤回了市場上的沙利度胺，避免影響的進一步擴大。
但畢竟，4年的時間足以造成傷害。據(jù)估計，10000多名新生兒在沙利度胺的作用下出現(xiàn)畸形。更有大量畸形胎兒死于母親的腹中。
毒 藥變良藥
客觀講，沙利度胺也并非一無是處。在控制風(fēng)險的前提下，這種藥物也能治療癌癥。2006年，美國FDA也批準它與地塞米松聯(lián)用，治療多發(fā)性骨髓瘤。這是一種嚴重的血液癌癥。
為啥它能治療癌癥呢？直到2014年，科學(xué)家們才知道它的作用機理。一般來說，小分子藥物的作用方式是結(jié)合致病蛋白的關(guān)鍵區(qū)域，讓它們失去活性。但沙利度胺的作用機理則截然不同。它能讓兩個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子Ikaros和Aiolos通過泛素化途徑降解，從而控制癌癥。
這個發(fā)現(xiàn)在新藥研發(fā)領(lǐng)域可謂是一個重磅新聞。這有兩個原因：首先，轉(zhuǎn)錄因子是控制許多基因活動的開關(guān)，對于疾病的重要性不言而喻。其次，轉(zhuǎn)錄因子本身缺乏明顯的活性位點，是一類很難通過小分子藥物去針對的蛋白。也正是因為如此，過去極少有能抑制轉(zhuǎn)錄因子活性的新藥問世。
沙利度胺作用機理的揭示，則打開了新世界的大門。
全新的作用機制
最近，通過降解目標蛋白解決“無可成藥性”的技術(shù)是醫(yī)藥行業(yè)的熱門。不久前，一家名為Arvinas的新銳公司就憑這一技術(shù)，在納斯達克市場順利上市。沙利度胺既然能降解轉(zhuǎn)錄因子，那自然也受到了人們的關(guān)注。
首先，科學(xué)家們揭示了它的具體分子機制。原來，能被降解的Ikaros和Aiolos上，都有一個C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域。沙利度胺及其衍生物能通過這個結(jié)構(gòu)域，讓目標蛋白與CRL4-CRBN E3泛素酶結(jié)合，最終被降解。
那么問題來了。在人類的基因組里，不少帶有C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白可能是轉(zhuǎn)錄因子。它們也能被同樣的機制所降解嗎？如果可以，我們又怎么確認每一種藥物都只能降解特定的轉(zhuǎn)錄因子，而不會意外降解其他蛋白，引起副作用呢？
這正是本篇《科學(xué)》論文想要回答的問題。
解決“無可成藥性”
在研究中，科學(xué)家們做了一個巧妙的實驗。他們找到了人類蛋白組里的6000多個C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域，并在每一個結(jié)構(gòu)域的后頭都連上了eGFP蛋白，組成了一個測試系統(tǒng)。隨后，他們又在細胞中挨個轉(zhuǎn)入了這些測試系統(tǒng)，并用沙利度胺及其衍生物來那度胺和泊馬度胺進行處理。
他們的邏輯很簡單。正常情況下，這些eGFP蛋白會發(fā)出綠色熒光。但如果其中一些結(jié)構(gòu)域會誘導(dǎo)蛋白出現(xiàn)降解，則熒光就會消失。只要找到哪些細胞的熒光出現(xiàn)了消失，就可以倒推出可能參與蛋白降解的結(jié)構(gòu)域。
功夫不負有心人。在6500多個C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)11個結(jié)構(gòu)域可能參與了蛋白的降解。“在6500個鋅指結(jié)構(gòu)域中找到11個結(jié)構(gòu)域，是個良好的開始。”本研究的共同第一作者之一Georg Petzold博士說道。隨后，他們又找到了150個新的鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域——它們雖然不會在細胞里被降解，但也能在藥物的作用下，與CRL4-CRBN E3泛素酶結(jié)合。
這些結(jié)果里的數(shù)字是什么概念呢？科學(xué)家們指出，這比之前人們所預(yù)想的要多得多。這些新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域，都可能成為未來新藥的研發(fā)起點。
“我們不只是找到了沙利度胺衍生物的靶點，還表明它可能帶來選擇性降解特定鋅指蛋白的化合物，” Petzold博士補充道：“鋅指蛋白文庫的篩選，是尋找類似化合物的好方法。在藥物開發(fā)方面，我們還有很大的潛力！”
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